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Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine par David TILLY

Contribution à l’étude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire d’un gem -dialcoolate dimétallique (Li ou K), premier groupement ortho -directeur doublement chargé. Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine par

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Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine par David TILLY

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Presentation Transcript

  1. Contribution à l’étude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire d’un gem-dialcoolate dimétallique (Li ou K), premier groupement ortho-directeur doublement chargé Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine par David TILLY

  2. Travail de thèse Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques • Sélectivité optionnelle de site Etude du mécanisme de la métallation à distance

  3. Structure biphényle clé pour l’industrie pharmaceutique • Alcaloïdes, agents physiologiquement actifs, cristaux liquides, ligands de catalyse homogène…

  4. Plan de l’exposé 1- Rappels bibliographiques • Métallations dirigées - généralités • Métallations dirigées par CO2H 2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques Orthométallations  Métallations à distance 3- Métallations – substitutions initiées par ajout d’électrophiles 4- Conclusions et perspectives

  5. 1- Rappel bibliographique

  6. Métallations dirigées : généralités Orthométallations  Principaux groupes directeurs  Bases utilisées - alkyllithiums (pKa≃45) n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi... - Amidures de lithium (pKa ≃36) CONR2 OCONR2 CONHR NHCOR CO2H NHCO2R CSNHR SO2NR2 SO2tBu P(O)Ph2 OMe * Groupe Directeur de Métallation - LiCKOR

  7. -78°C Le concept CIPE* s-BuLi, THF, -78 °C Beak, P. ; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. * Complex Induced Proximity Effect

  8.  Mécanisme de coordination  Mécanisme acide-base Les différents mécanismesde lithiation

  9. Métallations dirigées : généralités Métallations à distance de biaryles Déprotonations sur le cycle aromatique Déprotonations latérales GDM* = CONR2, OCONR2, CO2R, CO2H * Groupe Directeur de Métallation

  10. Groupe directeur CO2H – généralités Ortholithiation de l’acide benzoïque Mortier et coll J. Org. Chem. 1994, 59, 4042 • Pouvoir directeur intermédiaire

  11. Groupe directeur CO2H – généralités Conditions de déprotection des principaux groupes directeurs

  12. Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire  Métallation régiocontrôlable des acides carboxyliques aromatiques Sélectivité optionnelle de site • Métallation des acides 3-halobenzoïques Gohier, F. ; Mortier, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 2030

  13. Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire • Métallation des acides 4-halobenzoïques Thèse de doctorat de l’Université du Maine, Gohier, F. 2003

  14. Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire • Métallation des acides 2-halobenzoïques Gohier, F. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003, 5(11), 1919

  15. 2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques Orthométallations

  16. Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique

  17. Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique

  18. Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique

  19. Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique

  20. Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique

  21. Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine

  22. Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine

  23. Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique

  24. Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique

  25. Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Optimisation

  26. Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique

  27. Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique

  28. Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique

  29. Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Synthèse régiospecifique de fluoren-9-ones 1-substituées

  30. 2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques Métallation à distance. Mécanisme

  31. Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA Depuis 1990, Snieckus utilise cette réaction comme étape clé de synthèses de molécules bioactives dans plus de 30 publications Whisler, M.C. ; MacNeil, S. ; Snieckus, V. ; Beak, P. Angew. Chem. Int Ed. 2004, 43, 2206

  32. Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR • Les anions suivants sont présents avant hydrolyse

  33. Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation des intermédiaires  Voie A: métallation du dialcoolate • Etude de la voie A : C(OLi)2 premier GDM dichargé

  34. Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation des intermédiaires  Voie B: passage par un trianion • Etude de la voie B 3Li-1 donne aussi 3

  35. Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR- Mécanisme proposé

  36. Synthèse de fluorén-9-ones 1-substituées par métallation à distance - ortho métallation de 1

  37. Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme de Snieckus • L’ortholithiation régiosélective et conséquence d’un effet CIPE  Métallation à distance régiosélective et conséquence d’un effet CIPE « assisté par d’autres facteurs »  Sharp, M.J.; Cheng, W.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1987, 28 (43), 5093 Fu, J.-M.; Zhao, B.-P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. Org. Chem.1991, 56, 1683

  38. Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme. L’effet CIPE dirige régiosélectivement la métallation de l’amide 1 avec LDA en position C3 LDA déprotone en position C2’ l’amide 1 entre 0 °C et TA L’équilibre 3Li-2  2’Li-2 n’existe pas

  39. Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme. Mécanisme proposé : principe de Le Châtelier

  40. 3- Métallations – substitutions initiées par ajout d’électrophiles

  41. Réactivité des électrophiles avec les espèces lithiées Métallation dirigée – substitution : une réaction séquentielle  Cas particuliers Electrophiles compatibles à –90 °C Piégeage in situ principe de Le Châtelier Avec LiTMP Bu3SnCl, HgCl2, Me3SiCl, Me2Cl2Si, (MeO)3B, (iPrO)3B, (CF3)2C=O Avec n-BuLi Me3SiCl Gohier, F. ; Castanet, A.S. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003, 5(11), 1919

  42. Réactivité des électrophiles dans les métallations – substitutions Certaines métallations – substitutions ne sont pas des réactions séquentielles : l’ajout d’électrophiles au milieu réactionnel peut initier les métallations.

  43. Exemple 1 : Echange halogène – lithium / méthylation. Me2SO4 initie une métallation Nwokogu, G.C.; Hart, H. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5725  Mécanisme séquentiel proposé : n-BuLi réagit plus vite avec 57 qu’avec Me2SO4

  44. Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie une seconde métallation Comment expliquer la formation de produit disubstitué? Thèse de doctorat, Université du Maine, Gohier, F. 2003

  45. Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie une seconde métallation LiTMP réagit plus vite avec 3E-64 qu’avec Me2S2 ou I2

  46. Exemple 3 : métallation/carboxylation de la benzodioxine. L’électrophile initie une seconde métallation t-BuLi réagit plus rapidement avec 1CO2Li-67 qu’avec CO2 Palmer, B.D. ; Boyd, M. ; Denny, W.A. J. Org. Chem.1990, 55, 438

  47. Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation Casadevall, E. et coll. Bull. Soc. Chim. Fr. 1960, 1049. Martin, A. et coll. J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 433

  48. Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation E = D2O (90 %) ; E = Me (75 %) E = Et (68 %) ; E = CO2 (58 %) E = PhCH(OH) (91 %) Katritzky, A.R. et coll.Synthesis, 1988, 215

  49. Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation

  50. Métallation/carboxylation du 2-aminobiphényle. L’électrophile initie la métallation Réactivité similaire Narasimhan, N. S.; Alurhar, R. H. Indian J. Chem.1969, 7, 1280 Narasimhan, N. S.; Chandrachood, P. S.; Shete, N. R. Tetrahedron1981, 37, 825 R, R’ = Me, D Mélange de produits non identifiables

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