אפידמיולוגיה לתלמידי הסבה

1. אפידמיולוגיה לתלמידי הסבה סוגי מחקר 4- מחקרים קליניים

2. Cross sectional Cohort Case Control Case reports Cross sectional מחקרים תצפיתיים observational studies אנליטי analytic תיאורי descriptive

3. מחקרים אפידמיולוגים ניסויים תצפיתיים אנליטי תיאורי Cross sectional Cohort Case Control Case reports Cross sectional Randomized Controlled Trials (RCT)

4. ההיררכיה של מחקרים על פי חשיבותם לקבלת החלטות

5. “All who drink of this treatment recover in a short time, Except those whom it does not help, Who all die. It is obvious, therefore, That it fails only in incurable cases”. Galen "כל מי ששותה מהמשקה הזה, מחלים תוך זמן קצר, פרט לאלו שזה לא עוזר להם, שהם כולם מתים. לכן זה ברור, שהמשקה נכשל רק במקרים שלא ניתנים לריפוי". גלן- רופא וסופר יווני קדום (131-201 לספירת הנוצרים)

6. המטרה של ניסויים קליניים ניסויים קליניים נועדו לזהות טיפולים חדשים שיהיו יותר טובים מטיפולים קיימים. (במחקרים תיאוריים מחפשים סיבתיות)

7. הסוגים השונים של ניסויים קליניים טיפולי- איזה טיפול חדש יכול לעזור לאנשים עם מחלה מסויימת. מניעתי- הערכת היעילות של דרכים להורדת הסיכון למחלה מסוימת (חיסונים). אבחוני- בחינת כלים אבחנתיים, ביחס לכלים הקיימים.

8. הניסוי הקליני הראשון צפדינה- ג'ימס לינד, 1954 צפדינה ("מחלת הים הגדולה") היא מחלה הנגרמת ממחסור חמור בויטמיןC (חומצה אסקורבית). כתוצאה מכך מתרופפות השיניים ויש דימום של החניכיים. מחלה זו הייתה נפוצה במשך מאות שנים, בעיקר בין מלחים אשר לא אכלו פירות וירקות טריים במשך החודשים הארוכים שבילו בלב ים.

9. לינד החליט לערוך ניסוי - ולבדוק שיטות-טיפול שונות: חלק מהחולים קיבלו: תפוזים ולימונים מי-ים חומץ תרופות שונות שנחשבו ליעילות. רק החולים שנטלו פרי הדר הבריאו וחזרו לעבוד בספינה במהרה.

11. מה יהפוך מחקר קליני למחקר טוב? המחקר יהיה התערבותי, פרוספקטיבי מדגם מייצג לאוכלוסייתו קבוצת ביקורת באותם תנאים הקצאה אקראית מהלך מחקר וכלי מחקר תוך מניעת הטיות ניתוח לא מוטה בעל משמעות קלינית (שתחזור על עצמה במחקרים אחרים) משמעות סטטיסטית האם ניתן להחלה על אוכלוסיות אחרות?

12. ניסויים במעבדה כמובן שלפני כל ניסוי קליני ישנם ניסויים מעבדתיים (in vitro) וניסויים בבעלי חיים. לאחר שמסיימים את השלב המעבדתי, עוברים לשלב הקליני. אבל... לא תמיד אפשר להשליך את המסקנות מניסויים בבעלי חיים לבני אדם

13. השימוש בקורטיזון לטיפול בנפגעי ראש במצב קשה-בבעלי-חיים חלק מהם הראו שיפור במצב הפגועים וחלק אחר סיפק תוצאות עמומות. בבני-אדם התרופה הראתה בבירור העלאת סיכון למוות. ההשפעה של סטרואידים על שרידותם של עוברים הנולדים לפני זמנם כשריאותיהם אינן מפותחות במלואן- ניסויים שנערכו בקופים, פרות וארנבות הראו כי לתרופה השפעה חיובית על התפתחות הריאות של העוברים, אולם היא מעלה את סיכוייהם למות מסיבות אחרות שקשורות לסטרואידים. לעומת זאת, הטיפול בעוברים אנושיים הראה שאכן קיים שיפור בהתפתחות הריאות, אולם בניגוד לבעלי-החיים, אצלם לא היתה עלייה בתמותה.

14. שלבים בניסוי קליני ניסויים קלינים מנוהלים בארבעה שלבים (פאזות). כל ניסוי קליני חייב לעבור את 3 השלבים הראשונים, כאשר כישלון בשלב כלשהו מונע מעבר לשלב הבא. פאזה I- פרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה פאזה II- בדיקת היעילות הקלינית של הטיפול פאזה III- הערכת הטיפול פאזה IV- מעקב ארוך טווח

15. פאזה I- בטיחות בשלב זה נעשה שימוש ראשוני בתרופה המחקרית בבני אדם, לכן מדובר במחקרי בטיחות. לשלב זה שתי מטרות: פרמקודינמיקה - מציאת המינון האידאלי של התרופה הנסבל על ידי החולה במינימום תופעות לוואי. פרמקוקינטיקה - מציאת ריכוז התרופה ברקמות לאורך זמן עד לפירוקה או הפרשתה מהגוף.

16. פאזה I במהלך הניסוי עוברים המטופלים מעקב קפדני למציאת ריכוז התרופה בגוף (בדם ובשתן) ולגילוי השפעות שליליות על איברים שונים. בדרך כלל כולל הניסוי מספר מינונים של תרופה, כאשר המטרה היא למצוא את המינון הטוב ביותר. כיוון שמדובר בשלב מאוד ראשוני של המחקר, שלב זה כולל עשרות בודדות של מטופלים. בשלב זה נקבעת גם דרך קבלת התרופה ותדירות נטילתה.

17. פאזה I כאשר התרופה אינה צפוייה להיות טוקסית (כמו משחות למינהן, עם ספיגה סיסטמית נמוכה) ניתן להשתמש בבדיקתה במתנדבים בריאים. כאשר התרופה צפוייה לגרום לתופעות לוואי קשות (כמו טיפול כימוטרפי חדש) ניתן להשתמש בחולים סופניים. בחולים מסוג זה, התרופה לא צפויה לעזור אך גם לא להזיק.

18. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of AMG 706, an oral multikinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors. PURPOSE: AMG 706 is an investigational, orally bioavailable inhibitor of vascular endothelial growth factor receptors 1, 2, and 3, platelet-derived growth factor receptor, and stem-cell factor receptor. This phase I, dose-finding study evaluated the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of AMG 706 in patients with refractory advanced solid tumors. PATIENTS AND METHODS: AMG 706 was administered at escalating doses of 50 to 175 mg once daily or 25 mg bid for the first 21 days of a 28-day cycle. The 125-mg once-daily dose was also administered continuously. The maximum-tolerated dose (MTD), safety, pharmacokinetics, tumor response, and serum levels of proangiogenic markers were determined. RESULTS: Seventy-one patients received AMG 706. The MTD was 125 mg once daily administered continuously. The most frequent adverse events were fatigue (55%), diarrhea (51%), nausea (44%), and hypertension (42%). Plasma AMG 706 concentrations increased in a dose-proportional manner with no accumulation after multiple doses. Five patients (7%) had a partial response, 35 patients (49%) had stable disease (at least through day 50), and 31 patients (44%) had progressive disease. Changes in tumor size correlated significantly with an increase in placental growth factor (P = .003) and a decrease in soluble kinase domain receptor (P = .001). CONCLUSION: In this study of patients with advanced refractory solid tumors, AMG 706 was well tolerated and displayed favorable pharmacokinetics and evidence of antitumor activity. Additional studies of AMG 706 as monotherapy and in combination with various agents are ongoing. J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):2369-76.

19. A phase I trial of S-1 with concurrent radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer This study investigated the maximum tolerated dose of S-1 based on the frequency of its dose-limiting toxicities (DLT) with concurrent radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer. S-1 was administered orally at escalating doses from 50 to 80 mg m(-2) b.i.d. on the day of irradiation during radiotherapy. Radiation therapy was delivered through four fields as a total dose of 50.4 Gy in 28 fractions over 5.5 weeks, and no prophylactic nodal irradiation was given. Twenty-one patients (50 three; 60 five; 70 six; 80 mg m(-2) seven patients) were enrolled in this trial. At a dose of 70 mg m(-2) S-1, two of six patients demonstrated DLT involving grade 3 nausea and vomiting and grade 3 haemorrhagic gastritis, whereas no patients at doses other than 70 mg m(-2) demonstrated any sign of DLT. Among the 21 enrolled patients, four (19.0%) showed a partial response. The median progression-free survival time and median survival time for the patients overall were 8.9 and 11.0 months, respectively. The recommended dose of S-1 therapy with concurrent radiotherapy is 80 mg m(-2) day(-1). A multi-institutional phase II trial of this regimen in patients with locally advanced pancreatic cancer is now underway. Br J Cancer. 2007 Jun 4;96(11):1650-5

20. פאזה II- האם לטיפול ישנה השפעה על המחלה? השלב השני בודק את יעילותו ובטיחותו של הטיפול במחלה ספציפית. בשלב זה משתתפים 100-400חולים, ובמהלך הניסוי נבדקת השפעת הטיפול על התפתחות המחלה. מכיוון שזמן הניסוי ארוך יותר מניסוי בשלב I (בדרך כלל כשנתיים), ישנה אפשרות למצוא השפעות שליליות ארוכות טווח.

21. פאזה II • בשלב זה מתגלה שחומרים רבים אינם מתאימים לשמש כתרופות בגלל: • טוקסיות • אפקט ריפויי חלש

22. Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas. PURPOSE: Gemcitabine as a single agent and the combination of gemcitabine and docetaxel have activity in patients with metastatic soft tissue sarcoma. To determine if the addition of docetaxel to gemcitabine improved clinical outcome of patients with metastatic soft tissue sarcomas, we compared a fixed dose rate infusion of gemcitabine versus a lower dose of gemcitabine with docetaxel. PATIENTS AND METHODS: In this open-label phase II clinical trial, the primary end point was tumor response, defined as complete or partial response or stable disease lasting at least 24 weeks. A Bayesian adaptive randomization procedure was used to produce an imbalance in the randomization in favor of the superior treatment, accounting for treatment-subgroup interactions. RESULTS: One hundred nineteen of 122 randomly assigned patients had assessable outcomes. The adaptive randomization assigned 73 patients (60%) to gemcitabine-docetaxel and 49 patients (40%) to gemcitabine alone, indicating gemcitabine-docetaxel was superior. The objective Response Evaluation Criteria in Solid Tumors response rates were 16% (gemcitabine-docetaxel) and 8% (gemcitabine). Given the data, the posterior probabilities that gemcitabine-docetaxel was superior for progression-free and overall survival were 0.98 and 0.97, respectively. Median progression-free survival was 6.2 months for gemcitabine-docetaxel and 3.0 months for gemcitabine alone; median overall survival was 17.9 months for gemcitabine-docetaxel and 11.5 months for gemcitabine. The posterior probability that patients receiving gemcitabine-docetaxel had a shorter time to discontinuation for toxicity compared with gemcitabine alone was .999. CONCLUSION: Gemcitabine-docetaxel yielded superior progression-free and overall survival to gemcitabine alone, but with increased toxicity. Adaptive randomization is an effective method to reduce the number of patients receiving inferior therapy. J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2755-63

23. Weekly docetaxel and bortezomib as first-line treatment for patients with hormone-refractory prostate cancer: a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. BACKGROUND: Docetaxel is currently the standard first-line treatment in patients with hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Bortezomib, the first proteasome inhibitor in clinical use, demonstrated activity against prostate cancer in phase I trials. For this reason, we evaluated the efficacy of docetaxel plus bortezomib in the first-line treatment of patients with HRPC. PATIENTS AND METHODS: Between February 2004 and May 2005, 63 eligible patients entered this phase II trial. All patients had metastatic adenocarcinoma of the prostate that had progressed on hormonal therapy. All patients received docetaxel 30 mg/m(2) and bortezomib 1.6 mg/m(2) on days 1, 8, and 15 of a 28-day cycle. Patients were reevaluated after 8 weeks of treatment; responding and stable patients continued treatment until tumor progression. RESULTS: Sixty patients (95%) received > or = 2 courses of treatment and were evaluable for response. Fifteen patients (25%; 95% confidence interval, 15%-38%) had a > 50% decrease in serum prostate-specific antigen level with treatment; the median response duration was 8 months. The median progression-free and overall survival times for the entire group were 4.1 months and 13.8 months, respectively; 20% of patients were alive at 2 years. The regimen was well tolerated, with uncommon grade 3/4 toxicity. CONCLUSION: Treatment with this combination of weekly docetaxel and bortezomib showed no suggestion of improved efficacy versus previous results with docetaxel alone. Bortezomib has minimal activity in patients with HRPC and is unlikely to make any impact on treatment efficacy. Clin Genitourin Cancer. 2007 Mar;5(4):278-83

24. פאזה III- ניסוי אקראי מבוקר ניסוי זה הוא ניסוי גדול המכיל מאות ולעתים אלפי חוליםבמספר מרכזים רפואיים ברחבי העולם. עדיף שהמשתתפים יהיו בעלי דמוגרפיה רחבה. מטרת הניסוי היא להשוות את הטיפול החדשני לטיפולים המקובלים הקיימים כיום.

25. פאזה -III ניסוי אקראי מבוקר Randomized Control Trial (RCT) המטופלים מחולקים לשתי קבוצות באופן אקראי טיפול פלסבו טיפול חדשני חומרים בלתי פעילים (אם אין טיפול מקובל) טיפול מקובל

26. פאזה III לרוב, המחקר הינו "כפול סמיות" (double blind), כלומר לא החולה ולא הצוות המטפל יודע האם הטיפול אותו מקבל החולה הוא התרופה או פלסבו. למה צריך שתהיה סמיות? נטרול של השפעות פסיכוסומטיות של הטיפול על החולה ומניעת טיפול בלתי שוויוני מצד הסגל הרפואי.

27. פאזה III ההשוואה בין הטיפולים מאפשרת להשוות את יעילותם ורעילותם של הטיפולים השונים. בין הקבוצות, צריך להיות הבדל מובהק מבחינה סטטיסטית (P < 0.05). הטיפול החדש צריך להיות עדיף על הטיפול המקובל או שתופעות הלוואי שלו יהיו פחות קשות.

28. Quality of life in head and neck cancer patients after treatment with high-dose radiotherapy alone or in combination with cetuximab PURPOSE: In this randomized, phase III study, quality of life (QoL) was assessed in patients with locoregionally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) after high-dose radiotherapy alone or in combination with cetuximab. PATIENTS AND METHODS: Patients with stage III or IV nonmetastatic and measurable squamous cell carcinoma of the oropharynx, hypopharynx, or larynx were eligible. QoL was assessed using the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 (EORTC QLQ-C30) and EORTC QLQ Head and Neck Cancer-Specific Module at baseline, week 4, and at months 4, 8, and 12 postbaseline. RESULTS: In this study, one of the largest conducted in a population of patients with locoregionally advanced SCCHN, 424 patients received radiotherapy alone (213 patients) or radiotherapy plus cetuximab (211 patients). Radiotherapy/cetuximab significantly improved locoregional control (P = .005) and overall survival (P = .03) compared with radiotherapy alone, without significantly increasing radiotherapy-associated adverse events. The current analysis focused on the impact of cetuximab on the QoL. Compliance with completion of QoL questionnaires was high in both arms. QoL worsened during treatment and improved after cessation of treatment, reaching baseline levels at 12 months. There were no significant differences in QoL scores between the treatment arms. This was particularly notable for global health status/QoL, social functioning, social eating, and social contact. Pretreatment global health status/QoL was identified as a significant prognostic variable in these patients. CONCLUSION: The addition of cetuximab to radiotherapy significantly improved locoregional control and increased overall survival without adversely affecting QoL

29. פאזה III לאחר שהטיפול החדש עמד בקריטריונים המחמירים של שלוש הפאזות האחרונות, ניתן לשווק אותו. אבל... התרופה עדיין לא נבדקה באוכלוסיות גדולות, קבוצות מיוחדות (קשישים, תינוקות, נשים הרות), או לאורך זמן רב.

30. פאזה IV גם לאחר אישור תרופה לשיווק נבדקות תופעות לוואי ארוכות טווח ונדירות שאינן מתגלות בזמן המוגבל של הניסויים קליניים שלפני האישור. לעתים מחקרי שלב 4 נעשים על ידי חברת תרופות מתחרה במטרה למצוא חסרונות בתרופה המתחרה.

31. Safety and efficacy of transdermal fentanyl in patients with cancer pain: phase IV, Turkish oncology group trial We have performed a prospective evaluation of the efficacy, safety and convenience of the transdermal therapeutic system - fentanyl (TTS-F) in Turkish cancer patients when it was newly available in Turkey. Ninety-nine patients with historically confirmed malignancy and pain entered the study; the mean age was 55.1 (16-58) years. The study duration was 28 days. Transdermal therapeutic system - fentanyl was used in opioid-naïve or pre-treated patients. Most patients reported a decrease in pain severity. Use of rescue medication decreased from day 4 to day 28. The majority of patients rated patch convenience of use as excellent. A total of 22.2% of patients experienced adverse events that were either probably related or very likely to be related to the study drug. The majority of the adverse events mentioned were related to the digestive system. Eighteen serious adverse events were reported by 13 patients. Six events were doubtfully related, and 12 events were not related to the study drug. Four patients died during the trial. None of these deaths was attributed to the study drug. In conclusion, the trial showed that TTS-F is easily managed, effective and will help to enable the appropriate opioid administration to patients who are suffering from cancer pain in Turkey Eur J Cancer Care (Engl). 2007 Jan;16(1):67-73

32. Cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. Results of the PRCSG/PRINTO phase IV post marketing surveillance study. OBJECTIVE: To investigate the clinical use patterns, clinical effect and safety of cyclosporine A (CSA) in juvenile idiopathic arthritis (JIA) in the setting of routine clinical care. METHODS: An open-ended, phase IV post marketing surveillance study was conducted among members of the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) and of the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) to identify patients with polyarticular course JIA who had received CSA during the course of their disease. RESULTS: A total of 329 patients, half of whom had systemic JIA, were collected in 21 countries. Data were collected during 1240 routine clinic visits. CSA was started at a mean of 5.8 years after disease onset and was given at a mean dose of 3.4 mg/kg/day. The drug was administered in combination with MTX in 61% and along with prednisone in 65% of the patients who were still receiving CSA. Among patients who were still receiving CSA therapy at the last reported visit, remission was documented in 9% of the patients, whereas in 61% of the patients the disease activity was rated as moderate or severe. The most frequent reason for discontinuation of CSA was insufficient therapeutic effect (61% of the patients); only 10% of the patients stopped CSA because of remission. In 17% of the patients, side effects of therapy was given as the primary reason for discontinuation. CONCLUSION: This survey suggests that CSA may have a less favourable efficacy profile than MTX and etanercept, whereas the frequency of side effects may be similar. The exact place of CSA in the treatment of JIA can only be established via controlled clinical trial. Clin Exp Rheumatol. 2006 Sep-Oct;24(5):599-605

33. מאי 2004 "חברה ישראלית פיתחה מריחואנה סינתטית לטיפול בפגיעות מוח- חברת התרופות פארמוס השיקה השבוע את השלב השלישי בניסוי התרופה דקסנבינול, גרסה של הרכיב הפעיל בקנאביס, לטיפול בפגיעות מוח טראומטיות. פארמוס, חברה ישראלית המפתחת תרופות ונסחרת בנסדא"ק, הודיעה אתמול כי היא מתחילה בשלב השלישי של בדיקת התרופה דקסנבינול (dexanabinol), גרסה של הרכיב הפעיל בקנאביס, שאינה נקשרת לרצפטורים שמעוררים את האפקטים הפסיכוטרופיים להם גורמים באופן טבעי חומרים קנביאידים כמו מריחואנה. המריחואנה הסינתטית נמצאת כיום בבדיקה ב-60 מרכזי טראומה בינלאומיים, והתוצאות מניסוי זה, שכולל 900 חולים, צפויות להתקבל ברבעון הרביעי של השנה הבאה, כך לפי בכיר בפארמוס. להערכת החברה, השוק העולמי למוצר זה עשוי להיות יותר ממיליארד דולר לשנה."

34. מניית פארמוס- 2004

35. ינואר 2005 "חודש לאחר הכישלון של התרופה "דקסנבינול" - התביעות מתחילות לזרום..." ב-20 בדצמבר הודיעה חברת התרופות על כישלון מוחלט בניסוי בדקסנבינול. פארמוס ביצעה את הניסוי ב-86 מרכזים רפואיים ב-15 מדינות. החברה בחנה 847 מטופלים - 428 מתוכם טופלו בתרופה דקסנבינול ו-418טופלו בתרופת דמה. בפועל, תרופת הדמה והתרופה של פארמוס סיפקו את אותן התוצאות, כלומר, היעילות שלה לא הוכחה.

36. ב- 30.9.2004 הודיעה חברת הענק MERCK על הפסקת השיווק של אחת מתרופות הדגל שלה REFECOXIB הידועה בשם: "VIOXX"לאחר 5.5 ( ! ) שנים של שימוש. הסיבה: התגלה שהשימוש בה גורם להתקפי לב ושבץ מוחי והשפעה שלילית על כלי הדם. לפני נפילתה, VIOXX זכתה להצלחה רבה ביותרכ- 80 מיליון בני אדם נטלו אותה וב- 2003 הגיע היקף מכירותיה לכ- 2.5 מיליון דולר! VIOXX

37. יש עוד תרופות שנגנזו לאחר שהיו בשימוש שנים רבות ו"לפתע" התגלו כמגבירות תחלואה ואף תמותה. לדוגמא: VIOXX לא היחידה Benoxaprofen (OPREN): בשנות ה- 80 זמן קצר לאחר שיצאה לשוק התברר שגורמת לרגישות לאור ולנזק בכבד. לאחר שנפטרו כמה משתמשים מכשל בכבד החברה Eli Lilly, הפסיקה לייצרה.

38. התרופה האנטי סוכרתית רוזלין: ה- FDA אישר ב- 1997. רק ב-2000 נמשכה מהשוק לאחר שהרגה מאות אנשים ורבים עברו השתלות כבד. הסיכונים היו ידועים ליצרנית וורנר-למברט, טרם אישור התרופה שהסתירה אותם. • בייקול BaycolCerivastatin)): תרופה נגד כולסטרול, פותחה ע"י .Bayer אושרה בארה"ב ב- 1997 והוסרה מהשוק ב-2001, לאחר שהעלתה סיכון לכשל כלייתי, פגיעה בלב וגרמה ליותר מ-100 מקרי מוות.

39. עקרונות חשובים בניסויים קליניים הסכמה מדעת - Informed consent הקצאה אקראית – Randomization עיוורון Blinding - Single Double 4. הערכת תוצאים אוביקטיבית ושווה 5. וועדת ניטור וחוקי הפסקה

40. מטרות המחקר טיפולים תועלת וסיכונים אפשריים זכויות הפרט שפה פשוטה קטינים הסכמה מדעת

41. סוגיות בניסוי קליני עצם הכניסה של החולה למסגרת טיפולית, משפרת את מצב מחלתו של החולה (Hawthorne effect). הפיתרון: שתי קבוצות הטיפול (קבוצת הטיפול + פלצבו), נכנסות למסגרת טיפול. רצוי שקבוצת הביקורת תהיה מטופלת בטיפול קיים ולא בפלצבו.

42. ההשפעה הכוללת של טיפול היא הסכום של שיפור ספונטני, תגובות בלתי ספציפיות וההשפעה של הטיפול הספציפי

43. ההקצאה לטיפול- שלא יווצר מצב בו הקבוצות של הטיפול ושל הפלצבו אינן שוות (בקבוצת הטיפול יהיו יותר צעירים, או אנשים עם מחלה יותר קלה) הפיתרון: סיכוי שווה באמצעות אקראיות הקצאה אקראית בשכבות זיווג הצלבת טיפול (Crossover study design) סוגיות בניסוי קליני

44. תנאי המדידה, כלי מדידה (כולל צוות) הפיתרון: אותם כלי מדידה או זהים. שונות הביולוגית, תנאים בלתי שווים הפיתרון: אותם תנאים (יום בשבוע, שעה ביום וכו). יש צורך בניתוח נתונים אובייקטיבי הפיתרון: סמיות בניתוח הנתונים. סוגיות בניסוי קליני

45. מבטיחה הסתברות שווה לכל המשתתפים להיכלל בקבוצת הטיפול או הביקורת (ולכן מסירה הטיה של החוקר) מגינה בפני מבלבלים ידועים ושאינם ידועים ראנדומיזציה- הקצאה אקראית

46. ראנדומיזציה- גודל מדגם במחקרים קטנים, יתכן כי במקרה, גם לאחר הרנדומיזציה תהינה הקבוצות שונות. למשל, רנדומיזציה של 10 אנשים יכולה לכלול מספר שונה של נשים וגברים. בדרך כלל רנדומיזציה של 100 אנשים תביא להתפלגות שווה יותר בין שני המינים, ורנדומיזציה של 1000 אנשים (וכו') תהיה טובה אף יותר מבחינה זו.

47. ראנדומיזציה על פי שכבות

48. ראנדומיזציה- סוגיה אתית מובן שרנדומיזציה למתן טיפול מעלה בעיה אתית ממדרגה ראשונה: שהרי לא ניתן ביודעין למנוע טיפול מחולה . לכן מוצדק להשתמש ברנדומיזציה רק כאשר השפעת טיפול אינה ידועה, וסביר להניח כי הטיפול מועיל ממש כפי שסביר להניח שאינו יעיל כלל. אין צורך לומר, וברור שטיפול אשר יש סיכוי ידוע שיהיה מזיק יותר מאשר מועיל, איננו יכול להיבדק בשיטות כאלו, שבהם נבחנת ההשפעה על בני אדם.

49. מספר המשתתפים במחקר אוכלוסיית המוצא דגימה לאוכלוסיית המשתתפים בניסוי אוכלוסיית המשתתפים בניסוי אוכלוסיית המסרבים לניסוי רנדומיזציה פלצבו מקבלי הטיפול

50. דגימה למחקר קליני- מחקר על היעילות של תוכנית להורדת הבעיות הנלוות לסוכרתAnn Intern Med, 1993 אוכלוסיית המחקר: אנשים עם סוכרת מטיפוס 2, בבית חולים מסויים- 100% קריטריוני הכללה: אנשים מעל גיל 40, שהסוכרת שלהם אובחנה מעל גיל 30, אשר נוטלים טיפול תרופתי נגד סוכרת, ושמתכננים להישאר באיזור הבית חולים בשנתיים הקרובות. האנשים שמתאימים להשתתף במחקר- %24 חלק מהאנשים לא מסכימים להשתתף במחקר, חלקם לא באים לבדיקות, חלק נשרו באמצע, עברו דירה, חלו, מתו- סה"כ נשארו 12%