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抗凝及纤溶系统的组成

抗凝及纤溶系统的组成. 瑞金医院临床输血科. PC+PS. TFPI. Pro Z. AT. TAFI. 一、抗凝系统的组成. 细胞抗凝 体液抗凝. 细胞抗凝. 单核－巨嗜细胞系统 肝细胞 血管内皮细胞. 血管内皮细胞的抗凝作用. Vessel injury. Thrombogenic. Antithrombogenic. ( 有利于血液的正常流动 ). ( 有利于血块形成 ). 体液抗凝. 抗凝血酶（ Antithrombin, AT ） 蛋白 C 系统（ Protein C system, PCS)

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抗凝及纤溶系统的组成

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Presentation Transcript

  1. 抗凝及纤溶系统的组成 瑞金医院临床输血科

  2. PC+PS TFPI Pro Z AT TAFI

  3. 一、抗凝系统的组成 • 细胞抗凝 • 体液抗凝

  4. 细胞抗凝 单核－巨嗜细胞系统 肝细胞 血管内皮细胞

  5. 血管内皮细胞的抗凝作用

  6. Vessel injury Thrombogenic Antithrombogenic (有利于血液的正常流动) (有利于血块形成)

  7. 体液抗凝 • 抗凝血酶（Antithrombin, AT） • 蛋白C系统（Protein C system, PCS) • 组织因子途径抑制物（Tissue factor pathway inhibitor, TFPI)

  8. - - XIIa TF-VIIa Xa XIa IXa VIIIa Xa Va IIa - 体液抗凝 Factors + Inhibitors - 凝血因子 TFPI AT PS APC AT: Antithrombin APC: activated Protein C PS: Protein S TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor TF: Tissue Factor

  9. 蛋白C系统 • 蛋白C（PC) • 蛋白S（PS) • 凝血酶调节蛋白（TM) • 内皮细胞蛋白C受体（EPCR)

  10. 蛋白C系统

  11. 蛋白C • 维生素K依赖的血浆糖蛋白—1976 Johan Stenflo. JBC 251:355,1976 • 一种丝氨酸蛋白酶—1979 Walker, Esmon. Biochem Biophys Acta 571:333,1979 • 62kd 蛋白 • 基因位于 2号染色体 • 由肝脏合成 • ）

  12. 蛋白C • 在内皮细胞表面经凝血酶-凝血酶调节蛋白复合物激活为活化的蛋白C（APC） • 对Va和Ⅷa产生有限的水解作用 • 降解血小板上的FⅩa受体与FⅤa结合而降低血小板的凝血酶原活性 • 通过对PAI-1的中和作用而增强纤溶作用。

  13. 蛋白S • 于 1979发现 DiScipio RG. Protein S. Biochemistry 16: 698-706, 1977 • 以所发现城市命名-"Seattle" • 蛋白质分子量69kD • 肝脏合成与血栓相关的维生素K依赖蛋白 Comp, Esmon. N Eng J Med 311:1525, 1984

  14. 蛋白S • 在血浆中存在两种形式： 与C4b结合蛋白（C4bp）——结合型PS（60%） 游离形式——游离型（40%） • PS基因定位于3号染色体（3p11.1-3p11.2） • 主要生理功能是辅助APC灭活FⅤa和Ⅷa，促成APC在磷脂/血小板膜表面上形成酶-底物复合物

  15. 蛋白S生物学功能

  16. 凝血酶调节蛋白（TM) • 由575个氨基酸组成 • 分子量为105KD的单链糖蛋白 • 血浆中含量20ug/L • 存在于除脑血管外的所有血管内皮细胞中 • 位于20号染色体

  17. 内皮细胞蛋白C受体（EPCR） • 是贯穿于内皮细胞表面的单链糖蛋白 • 分子量为46KD • 由221个氨基酸残基组成 • 血浆含量为133ng/L • 位于20号染色体 • 结合PC以及APC，调节PC活化和APC的功能

  18. PC 抗凝途径 Factor X Factor IXa Ca2+, PL Factor VIIIa Factor Xa Prothrombin Thrombin Factor Va Ca2+, PL APC,PS, Ca2+, PL

  19. PC系统作用的调节 APC的灭活： a2－抗纤溶酶 a1－抗胰蛋白酶 a2－巨球蛋白 3型纤溶酶原激活物抑制物

  20. VIIIa PC Va VIIIi PC EPCR TM IIa Vi PCa 内皮细胞 PC 系统 Total S Free S C4bBP: C4b 结合蛋白 Vi：V灭活 VIIIi:灭活 Adapted from Esmon CT et al, Thromb Haemostasis, 78 (1), 70, 1997

  21. 活化蛋白C抵抗（APCR)分子机制

  22. 肝素－抗凝血酶途径 • AT是最重要的生理性的抗凝物质 • 肝细胞合成 • 含32个信号肽，成熟蛋白含432个氨基酸 • 分子量58KD • 基因定位于染色体lq23～25，基因全长约15kb，含5个内含子和6个外显子

  23. AT AT分子两个具有重要功能的区域及其分子基础 • 与丝氨酸蛋白酶结合的反应中心位于羧基端Arg 393～Ser 394区 • 与肝素及内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素的作用区 位于氨基端多肽及helix D区

  24. 肝素 • 是一种混杂的氨基葡聚糖，广泛地分布于哺乳动物地各种脏器 • 肝素与AT的亲和性是其抗凝活性的关键因素，亲和性越高，抗凝活性越强 • 在肝素的存在下，AT抑制IIa、Xa、XIa、IXa及其他丝氨酸蛋白酶

  25. AT灭活凝血因子机制 AT的两个重要结构域

  26. AT抗凝 -Heparin AT Factor X Factor IXa Ca2+, PL Factor VIIIa Factor Xa Prothrombin Thrombin Factor Va Ca2+, PL

  27. 组织因子途径抑制物（TFPI) • 与脂蛋白结合的生理性丝氨酸蛋白酶抑制物 • 单链糖蛋白 • 由276个氨基酸组成 • 血浆中的含量为54－142ug/L • 基因位于2号染色体

  28. TFPI • 血凝调节：直接抑制活化的FX(FXa），并以依赖Xa形式在Ca2+存在条件下抑制FVIIa－TF复合物 • 作用机制：TFPI首先结合于FXa活性中心，在Ca2+参与下，再与FVIIa－TF形成四聚体复合物

  29. TFPI IX TF Prothrombin (II) IXa VIIa Xa TFPI TFI Thrombin (IIa) 抑制 Xa and VIIa

  30. TFPI Adapted from G.J. Brose, Annu. Rev. Med. 1995, 46:103-12

  31. TFPI Adapted from G.J. Brose, Annu. Rev. Med. 1995, 46:103-12

  32. 其他凝血抑制物 • 蛋白Z和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物 • 表面结合抑制物 磷脂酶A2 狼疮抗凝物 维生素K依赖性凝血蛋白活化片断 血管抗凝物

  33. 抗凝血系统检测 ⅨaⅧa Ca2+ 磷脂 PAI-1 抑制 Ⅷa 灭活 S Ⅹa Ⅹ Ⅴa Ⅴa Ⅹa肽 APC F1.2 Ca2+ Ⅹa Ⅱ Ⅱa 蛋白C肽 C Ⅱa 纤维蛋白 Fg 凝血酶调节蛋白 FPA 硫酸乙酰肝素 Ⅱa AT AT 抗凝血系统示意图

  34. 二、纤溶系统组成 • 纤溶酶原(Plasminogen, PLG) • 组织型纤溶酶原激活物(Tissue type Plasminogen Acitivator, t-PA) • 尿激酶型纤溶酶原激活物(Urokinase type Plasminogen Activator, u-PA) • a2－抗纤溶酶(a2 Antiplasmin) • a2－巨球蛋白(a2 Macroglobulin) • 纤溶酶原激活物抑制物I,II(Plasminogen Activator Inhibitor I,II, PAI-1,2) • C1抑制物(C1 Inhibitor)

  35. 纤溶酶原 • 是一种单链糖蛋白 • 由790个氨基酸组成 • 由肝脏合成，血浆中浓度1.5-2.0umol/L • 基因位于6号染色体 • 活化：在精560－缬561之间被激活物水解，以二硫键相连的双链纤溶酶 • 活性中心位于轻链

  36. 组织型纤溶酶原激活物（t-PA) • 主要由血管内皮细胞合成和释放，单核细胞、巨核细胞以及间皮细胞也可以合成 • 由530个氨基酸组成 • 活性中心由组322，天冬374和丝478组成 • 基因位于8号染色体

  37. 尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA) • 肾小管部分上皮细胞，内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞以及肿瘤细胞合成 • 由411个氨基酸组成 • 分子量54KD • 血中浓度2－7ug/L • 半减期8min • 基因位于10号染色体 • 单链（scu－UK)和双链（tcu－UK)两种形式

  38. 纤溶酶原激活物抑制物－1(PAI-1) • 主要由血管内皮细胞合成，是一种单链糖蛋白 • 含379个氨基酸，分子量52KD • 血浆浓度5－85ug/L • 基因位于7号染色体 • 血小板a颗粒中富含PAI-1,全血的3 /4储存在血小板中

  39. 纤溶酶原激活物抑制物－1(PAI-1) • 功能：抑制纤溶酶原激活物的活性，也抑制凝血酶、FXa、FXIIa、激肽释放酶和APC活性 • 作用机制：与t－PA和u-PA结合形成不稳定的复合物失去其活性。

  40. 纤溶酶原激活物抑制物－（PAI-2) • 首次在胎盘组织中提取分离出来 • 415个氨基酸组成 • 分子量46KD • 基因位于18号染色体 • 灭活已活化的t－PA • 为尿激酶的主要抑制物

  41. 纤维蛋白降解机制 • 纤溶酶原（PLG)在其激活物的作用下转变为纤溶酶(PL) • PL水解纤维蛋白(原)及其他蛋白质 • 生成纤维蛋白（原）降解产物

  42. 纤溶酶原的激活途径：① 内源激活： PKa催化  外源激活： tPA、uPA ③ 药物激活： 链激酶（streptokinase) 　 尿激酶 ( urokinase)

  43. 纤溶酶 特点：Ser蛋白水解酶 作用：降解纤维蛋白（原） 水解纤维结合蛋白 水解多种凝血因子（Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ） 水解胶原蛋白

  44. 纤维蛋白降解产物

  45. 纤维蛋白降解产物的作用 • 均有抗凝作用 碎片X(X’) 因与可溶性纤维蛋白单体的结构相似，可与纤维蛋白单体竞争凝血酶 碎片Y(Y’)和D 可抑制纤维蛋白单体的聚合和不溶性纤维蛋白单体的形成 碎片E（E’) 竞争凝血酶 极附属物A、B、C、H可延长APTT及凝血时间 所有碎片均可抑制血小板的聚集和释放反应

  46. sct-PA scu-PA PK FⅫa, HMWK K PAI-1 PAI-2 tct-PA tcu-PA 活化补体-1抑制物 纤溶酶 α2-抗纤溶酶, α2-巨球蛋白 纤溶酶原 链激酶, 尿激酶 纤维蛋白原 降解产物X、Y、D、E、Bβ1-42,A,B,C,H 纤维蛋白肽A /纤维蛋白肽 B 凝血酶 纤溶酶 可溶性纤维蛋白单体 X’、Y’、D、E’、Bβ15-42,A,B,C,H 因子ⅩⅢa 纤溶酶 X’、Y’、D、E’、D-D,DDE,DXD,DY,YY 纤维蛋白 纤溶系统示意图 scu-PA: 单链尿激酶型纤溶酶原激活剂; tcu-PA: 双链尿激酶型纤溶酶原激活剂; PAI-1:纤溶酶原激活抑制剂-1; PAI-2:纤溶酶原激活抑制剂-2; PK: 激肽释放酶原; K: 激肽释放酶; HMWK: 高分子量激肽原 纤溶系统

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