胰臟癌

1. 胰臟癌

2. 一. 前言 • 胰臟癌是現有人類罹患的惡性腫瘤當中，最嚴重、最具侵襲性且預後不佳的一種。直至末期才有較顯著的臨床症狀及此種癌細胞快速生長的特性，意味著大多數的病人當發病時，只能接受緩和治療。但唯有手術切除腫瘤，才能提供這些病人較好的長期存活機會。雖然降低手術後相關的死亡率，可以使病患五年存活率有顯著的提升，然而發病診斷時的病期和外科醫師是否能安全根除地切除腫瘤，才是決定病人預後最重要的因子與關鍵。 胰臟癌

3. 二. 發病率與死亡率 • 1. 最近5-60年來，胰臟癌的發病率在許多國家呈現穩定增加的情況。 • 2. 在台灣，胰臟癌是十大死因中男性的第八名，女性的第十名。 • 3. 對於診斷出胰臟癌的患者來說，手術是治療方法的選擇之一。但是可以接受手術切除腫瘤的病例，往往只佔了10%。再者，現行術後的病人存活率仍然不佳。舉例來說，在成大醫院病人五年的存活率為14%，台北榮總則為12%，而英語系國家也無法突破20%。由這些胰臟癌患者的低五年存活率看來，似乎是可以將病人的發病率與死亡率劃上等號。 • 4. 有80%的胰臟癌患者年齡是界於60-80歲之間，但在45歲之前並不常見。 • 5. 胰臟癌的發病率在工業化的國家較高。 • 6. 一般而言，男性罹患此病的比例約高於女性(♂：♀ = 1.4:1) 。 胰臟癌

4. 三. 病因 • 造成胰臟及壺腹周圍癌症(periampullary malignancy)的原因至今仍然不明。不過已有多種危險治病因子被發現，其中最常見的是抽菸。 其他原因則仍在研究中，包括飲食〈尤其是喝咖啡〉、喝酒或是有些疾病，例如糖尿病、惡性貧血、慢性胰臟炎、膽道結石症，及曾接受過胃部手術病史者。而其中只有慢性胰臟炎具有促使胰臟癌得病率明顯上升的證據。家族癌症病史、Peutz-Jegher症候群與K-ras突變的高發生率，讓我們察覺到不正常的基因可能也是致病原因之ㄧ。 胰臟癌

5. 四. 病理學 • 在所有胰臟腫瘤中，胰臟管腺癌就佔了90%，而有80%是發生在胰臟腺體的前端(也就是頭部)。至於淋巴腺轉移的現象則是相當普遍的，即是主要腫瘤的直徑小於2公分，還是會有約65-85%的病患會在手術時已經有淋巴轉移的現象。除此之外，滲透至週邊神經及侵襲血管也是它的特徵之ㄧ。典型的局部侵襲多以纖維化與周圍組織黏連來表現，這也是造成胰臟癌不能切除的主因。在這些病人死後解剖時可發現有35-45% 腹膜轉移，60% 肝轉移，及40%肺轉移的現象。有趣的是，有些種類的胰臟腫瘤與其他器官腫瘤相比是較罕見的，其中最普遍的是囊狀細胞瘤及乳突狀細胞瘤。這些少見的胰臟腫瘤需要病理專家的判讀以便診斷。 胰臟癌

6. 五. 臨床特徵 • 1. 胰臟癌的三個主要症狀: 腹痛、體重減輕、以及黃疸。 • 2. 其餘常見症狀: 噁心、厭食、鬱悶身體不適、與嘔吐。 • 3. 若伴有嚴重及快速的體重減輕表示腫瘤可能無法以手術切除。 • 黃疸是早期胰臟頭部腫瘤的症狀之ㄧ，與表現於胰臟本體或是尾部腫瘤病患的臨床症狀來比較，會有較高的切除機會與較佳的術後復元，而後者易有肝臟(門)轉移、造成病患無法接受根除手術。 • 大約有5%的病患，在發現胰臟癌的前兩年會有糖尿病的現象。所以若是年紀較大的老人，有突發糖尿病的情形，可以視為是可能罹患此病的警告前兆之ㄧ。而這也可以應用在有急性或是慢性胰臟炎的病人身上，因為有5%的胰臟癌病患會以不規則的急性或慢性胰臟炎來表現。所以若無法解釋某些胰臟炎發病原因時，就應考慮是否存有潛在胰臟腫瘤的可能性。 • 游走性血栓靜脈炎有時是這種疾病的第一個症狀，通常與大範圍的轉移有關。相對於黃疸、和可觸性膽囊(Courvoiser’s sign)，其他症狀就不太顯著了。上腹部可觸摸到的固定無法移動的腫塊、腹水、或鎖骨上淋巴節腫大(Virchow’s node)，都是無法開刀(切除)的徵兆。 胰臟癌

7. 六. 檢查及診斷 • 目前的血液檢查無法明確的診斷胰臟癌。而肝功能測試也無法可靠的分辨(任何原因造成的)膽囊阻塞或是肝轉移。 • 1. 腹部超音波(Abdominal ultrasonography) • 對於初始的診察很有幫助，在辨認病人是否有胰臟腫瘤、擴張的膽管、以及肝轉移時，是省時且方便的。超音波在診察胰臟癌的敏感度約為80-95%。然而，在評估胰臟本體與尾部時，其敏感度較低，所提供的癌症期數資訊，也比其他檢查方法(如電腦斷層)來的差。 • 2. 電腦斷層掃描(Computer Tomography, CT) • 能可靠地呈現出主要腫瘤與上腸繫膜血管的解剖學關係、胰臟外擴散的證據，尤其可看出是否有肝臟轉移的情形發生。動態電腦斷層掃描的準確度超過90%。其在評估局部腫瘤擴大、侵襲鄰近器官及血管的情形、肝與淋巴轉移時，都與手術時見到的差不多。 胰臟癌

8. 電腦斷層掃描最主要的限制在於判斷微小腫瘤以及考慮是否為其他非腫瘤之病因。大部分直徑小於2公分的胰臟腫瘤無法由電腦斷層掃瞄偵測。在這樣的情況下，有些醫學中心主張在電腦斷層掃描的幫助之下，以細針抽取細胞，以便診斷。電腦斷層掃描最主要的限制在於判斷微小腫瘤以及考慮是否為其他非腫瘤之病因。大部分直徑小於2公分的胰臟腫瘤無法由電腦斷層掃瞄偵測。在這樣的情況下，有些醫學中心主張在電腦斷層掃描的幫助之下，以細針抽取細胞，以便診斷。 • 但筆者並不建議使用這種方法，這是因為此法可能會使癌細胞有腹膜轉移的機會，而降低可以治癒病患的比率。目前使用螺旋電腦斷層掃描及3D重建可用來確認腫瘤切除的可能性。 • 3. 逆行性膽道胰管內視鏡攝影(Endoscopic retrograde cholangio- • Pancreatography, ERCP) • 所有的胰臟腫瘤只要侵犯胰管結構都可以被ERCP偵測的到，除非胰臟癌太小或位在胰臟勾漏區。不過近來在診斷壺腹周圍問題時，MRCP似乎有取代ERCP的趨勢。可是ERCP仍具有無可抹滅的優勢: 藉由診斷過程提供置放膽道支架之途徑，以紓緩黃疸及其相關搔癢等之症狀。 胰臟癌

9. 4. 腸胃道內視鏡超音波(Endosonography, EUS) • EUS可以經由十二指腸或胃對胰腺直接掃描，使得醫師可以更自由地選擇病患是否需要以腹腔鏡作為診斷的手段。它對於偵測是否有主要血管之侵襲，以及淋巴轉移的情形具有高度敏感性。藉由此法來獲取組織切片也是另一個可以用來確認診斷的方式。 • 5. 血管攝影法(Angiography) • 雖然有些人宣稱血管攝影法可以用來偵測動脈異常以決定可切除性，但它在診斷胰臟癌方面其實並沒有很大的幫助。同時，在可否切除的總預測值上，此法只有約60%的正確率而已。 • 6. 腹腔鏡(Laparoscopy) • 用腹腔鏡檢查(包括腹腔鏡超音波)，可以在35%病患中偵測到其他影像學所找不到的微小肝及腹膜轉移。所以腹腔鏡可以使用在術前診察這些可能具有手術機會的病患是否真的可以接受根除性手術。 胰臟癌

10. 在診視檢查這些懷疑罹患胰臟癌的病人時，我們應把焦點放在診斷上並要評估決定腫瘤的期數與局部切除的可能性。當有符合診斷的症狀出現時，應立即安排腹部超音波，再選擇性的合併使用腸胃道內視鏡、電腦斷層掃描、逆行性膽道胰管內視鏡攝影、核磁共振膽道胰管攝影等，以期更正確地診斷出腫瘤的尺寸、滲透浸潤程度、與是否有任何處轉移的存在。而不論是否有進行內視鏡膽道支架置放手術，診斷檢察的結果與之後的治療方針並不會因此受到影響而改變。在診視檢查這些懷疑罹患胰臟癌的病人時，我們應把焦點放在診斷上並要評估決定腫瘤的期數與局部切除的可能性。當有符合診斷的症狀出現時，應立即安排腹部超音波，再選擇性的合併使用腸胃道內視鏡、電腦斷層掃描、逆行性膽道胰管內視鏡攝影、核磁共振膽道胰管攝影等，以期更正確地診斷出腫瘤的尺寸、滲透浸潤程度、與是否有任何處轉移的存在。而不論是否有進行內視鏡膽道支架置放手術，診斷檢察的結果與之後的治療方針並不會因此受到影響而改變。 胰臟癌

11. 七. 治療 • 治療胰臟癌的方法如下: • 1. 切除手術: 有痊癒的可能 • 2. 緩和手術: 可減輕病症 • 3. 經內視鏡或經皮穿肝置放膽道支架: 可舒緩黃疸 • 4. 疼痛控制 • 5. 化學治療及放射治療: 可用來舒緩症狀或與手術合併使用 胰臟癌

12. 八. 手術治療 • 對於胰臟癌手術來說，可切除率與手術死亡率的機會會因為不同醫院而有很大的變異。在專門的醫學中心，手術死亡的機會可保持在5%以下，而切除率約有20%左右。其中最常被使用的方法是胰十二指腸切除(pancreatico- duodenectomy, Whipple procedure)。手術切除後的五年存活率約有10% : 成功大學附設醫院有14%，台北榮民總醫院為12%。當然也有其他更激進的手術方法，如全胰臟切除、合併切除肝門靜脈，或是較保守的術式，如保留antrum與幽門以減低因手術帶來營養方面的副作用並增加生活品質的PPPD。 胰臟癌

13. 若是比較全胰臟切除手術與Whipple 手術二者，前者不僅沒有優勢且更易產生與營養和新陳代謝相關的後續問題。而若是術中一併切除肝門靜脈以及位於腹腔與上腸系膜動脈源頭處的淋巴結，這個方法的術後併發症機率與死亡率反而是比傳統的Whipple procedure 來的高。同樣的，PPPD雖然因為有潛在機會造成切除不完全而被質疑，但在本院與其他大部分的研究中均指出，接受這項手術方法與Whipple procedure的病人存活率並無太大的差異。 胰臟癌

14. 九. 內視鏡療法 • 近來在內視鏡下將支架植入膽管中，也已經被列入是治療胰臟癌的方法之ㄧ。有研究指出，這項方法相較於經皮穿肝的引流(PTCD)方式來說，擁有較低的併發症與處置本身相關的死亡率。同時，它也可以降低膽汁滲漏(bile leakage)與出血的風險。在施行ERCP與置放支架之前，還可以從膽管刷取細胞檢體或是切片以便做進一步的檢查。 • 然而這項措施並非百分之百安全。臨床上最重要的議題是膽道中細菌分泌的生化膜(biofilm)與膽汁沉澱物(bile sludge)，會沉積在塑膠製的支架上，而造成阻塞。而對金屬製的網狀支架來說，雖然腫瘤細胞仍有機會會沿著支架生長，但因其打開後直徑約有10mm，故較不易阻塞。平均來說，金屬網狀支架的暢通率約是塑教製的兩倍。一個塑膠製的支架約可用4個月之久。與繞道手術相比，以內視鏡置放膽道支架有比較低的併發症與死亡率，但是黃疸復發率及胃出口阻塞比例會較高。使用單一膽道支架可以在至少60%的胰臟癌患者中達到緩和治療的效果。 胰臟癌

15. 十. 緩和治療(palliation) • 沒有惡病質(cachexia)及急性症狀反應的病患，可能有較高的存活率，所以他們較適合具緩和治療特性的繞道手術。如有胃出口阻塞情況的病患，這類手術是可以達到比較理想的治療目標。至於對於阻塞性黃疸來說，研究指出同時進行膽道與胃的繞道手術，會比單獨進行膽道支架置放(經由內視鏡或是經皮穿肝置放)，更加合適。 胰臟癌

16. 十一. 輔助治療 • 手術加上輔助治療最主要的目標是在不過度影響病患生活的前提下，增加病患的存活率。雖然術前的輔助治療也是另一種選擇，可是多數的研究都是專注於術後治療的方法上。幾乎所有的這些術後輔助治療方式都是以照護晚期胰臟癌患者的經驗為基礎，而事實上這些治療，並非全然適用於所有病人。本院目前使用Gemcitabine, 1000mg/m2，於胰臟惡性腫瘤切除後的輔助治療。我們現有的資料顯示，加上Gemcitabine的輔助治療可以延長疾病復發時間達6個月之久。 • 放射治療(Radiotherapy) • 目前沒有明確的證據可以證實術前放射治療法對病患長期存活有任何影響。而術中與術後附加放射治療的效果，則曾被提出報告過。病人對放射療法是有很好的耐受力的，一般而言，病人大多接受50cGy或更少劑量的照射(以分散多次照射的方式)。術中與以外部照射的放射療法可以增進局部病情的控制，但是不能改善存活率。 胰臟癌

17. 化學治療(Chemotherapy) • 在癌症復發時，以往化學治療可以說是無效的。縱使使用5-fluorouracil(5-FU)為基礎的組合仍然無法獲得更好的反應。而Gemcitabine是一種嘧啶抗代謝物，在治療各種具實質性的腫瘤時有不錯的效果，是治療胰臟癌的第一線藥物。它同時也有低副作用及高度臨床耐受性的特點。對於晚期胰臟癌的病患，單劑Gemcitabine可提高一年的存活率到18%，並使得20-30%的病患，可以獲得臨床上症狀改善的優點。 • 合併化學治療與放射治療(Combined chemotherapy and radiotherapy) • 在一項相關重要的研究(由Gastrointestinal Tumour Study Group所提出)中指出，於手術後，合併使用放射線治療與以5-FU為主的化學治療的病患，其存活率明顯優於沒有術後治療的病患。 胰臟癌

18. 各種化學治療方法，如單一劑型，合併使用，或與放射治療合併使用，都曾在晚期病患身上測試過。有研究指出，除了病患存活時間增長之外，有20%病人的腫瘤會縮小。在成大醫院，Gemcitabine與Oxaliplatin結合放射治療，用於局部晚期無法切除的胰臟癌病患。於第1、8、15天時進行30分鐘的Gemcitabine 400mg/m2注射及60分鐘Oxaliplatin 30mg/m2 注射。這項療程需連續進行三個禮拜。同時4500 cGy的放射治療會分成25天照射，也就是要治療5個星期。放射療程結束後，再每週注射一次60分鐘1000 mg/m2的Gemcitabine，共計三週。整個循環共需8週的時間。現在初期反應率(PR+ SD)達4/5 (80%)，其中有一位病人手術後已兩年沒有復發的徵兆，並持續於門診追蹤中。 胰臟癌

19. 成大醫院也有進行針對轉移或局部晚期胰臟癌病患的混合化學治療。我們第一階段GOFT研究顯示出良好的藥物耐受性，目前第二階段的研究正在進行中。成大醫院也有進行針對轉移或局部晚期胰臟癌病患的混合化學治療。我們第一階段GOFT研究顯示出良好的藥物耐受性，目前第二階段的研究正在進行中。 • (以下為投稿至第6屆International Hepatopancreatobiliary Association的論文摘要) • 目的(Purpose)   • 在實驗中，Gemcitabine/Oxaliplatin、Oxaliplatin/5-FU與Gemcitabine/5-FU的組合，對於胰臟及大腸直腸的惡性腫瘤有協同加強的效果。但化療中的Oxaliplatin/5-FU很容易引起腹瀉，而Thalidomine對治療這種化學治療方法中最常見的併發証有顯著療效。 • 目標(Objectives) • 本第一期的研究目標在於決定Gemcitabine/Oxaliplatin/5-FU/ Thalidomide(GOFT) 在晚期/轉移的胰臟癌病患中，最大可忍受劑量(MTD)及限制劑量毒性(DLT)。 • 方法(Methods) • 第一天先注射1小時的Gemcitabine，接著注射2小時的Oxaliplatin，第二天注射24小時的5-FU，並且之後的兩週每天口服Thalidomine。限制劑量毒性(DLT)是依NCI-CTC 之毒性定義判定，最大忍受劑量(MTD)則是病患前兩個療程循環後決定。各級的GOFT劑量為：第一級(level 1)，每日接受Gemcitabine 1000 mg/m2 + Oxaliplatin 60 mg/ m2 + Thalidomide 100 mg；第二級(level 2)，每日接受Gemcitabine 1000 mg/m2 + Oxaliplatin 70 mg/ m2 + 5-FU 1000 mg/m2 + Thalidomide 100 mg；第三級(level 3)，每日接受Gemcitabine 1250 mg/m2 + Oxaliplatin 60 mg/ m2 + 5-FU 1000 mg/m2 + Thalidomide 100 mg。 胰臟癌

20. 研究結果(Results) • 總共有15位病患參加實驗，其中13 位的結果可以採用；第一級有6位，第二級有6位，第三級有1位；另2名病患因未完成2個循環，所以排除在外。病患特徵：男性6位，女性7位；年齡範圍在50至80歲之間，平均年齡為67歲。5位病患為胰臟癌復發，2位局部復發併腹膜轉移，3位局部復發併肝臟轉移；7名病患經剖腹探查手術證實有局部性晚期腫瘤，1名病患有胰臟癌併肝臟轉移；8名病患接受GOFT作為初次治療。在治療後：第一級有1CR，3PR(1名病患接受pancreaticoduodenectomy)，1SD；第二級有4PR(3名病患計畫接受relaparotomy)，1SD。4位有肝臟轉移現象的病人，其中2位肝臟轉移的情況消失，1位腫瘤的尺寸有縮小的情形。第一級的6名病患中有1位出現有意義(Gr. 3/4)的限制劑量毒性反應(DLT)是感染與嘔吐；第二級的6名病患中有2位出現了白血球低下的情形；第三級中的唯一1名病患則是以白血球低下與口腔炎來表現。至於其他較輕微的毒性反應(Gr. 1/2)則有：白血球低下(7次)；貧血(5次)；噁心感(5次)；腹瀉(2次)；掉髮(2次)；皮膚反應(2次)；過敏(1次)；體重增加> 5% (3名，各為12%、12%、及5.5%)；體重減輕> 5 % (1名，6%)。 胰臟癌

21. 結論(Conclusion) 第二級(level 2) 的GOFT療程是安全的，並能被推薦在臨床上晚期或已有轉移現象的病患使用。 • 十二. 疼痛處置 對於無法接受手術的胰臟癌病患而言，嚴重的上腹痛及背痛是很常見的症狀。典型的疼痛位置是位於中上腹部，有時會在中或下背部出現。而後者則是令人擔憂的，因為它代表了可能會有後腹腔轉移侵襲至支配內臟的網狀神經叢，而導致疼痛。對於痛的處置是非常重要的，因為它正是可以讓晚期胰臟癌病患感到較為舒適的緩和治療中的一部份。下面是目前成大醫院對於胰臟癌所造成的疼痛處理的方式： • 1. 經皮腔神經阻斷(Percutaneous celiac nerve block) • 放射科醫師利用電腦斷層掃描的影像，在胰臟附近的神經叢中，插入針頭注射酒精，以破壞神經。 • 2. 放射治療(Radiation) • 放射治療、化學治療或兩者並行，可在提供某些病患不錯的舒緩疼痛治療。 • 3. 藥物麻醉(Narcotic medications) • 各式藥物麻醉止痛，例如痛痛貼片(patches and sentinel patches)，可以緩和一些病患的疼痛。 • 4. 有些病患在胰臟或膽囊導管阻塞時，可能會感到疼痛，尤其是在進食後，疼痛程度會劇烈上升。這可以藉由經內視鏡膽道支架置放減壓得到減輕疼痛的效果。 胰臟癌

22. 十三. 未來展望 • 即使目前在手術方面的成果有很大的進步，胰臟癌仍然是一種很難治療的疾病。也可以說對於大部分這類病患而言，他們的預後是不佳的。未來要增進治療成果，跨科別的整合治療方法是必然的。在成大醫院，治療胰臟癌正是以團隊合作的方式在運作著。總之，當疾病症狀有所表現時，若能夠準確地評估病情期程，可以幫助病患能夠接受正確且積極的治療，以改善病情。 胰臟癌