The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)

1. ALLHAT U.S. Department of Health and Human Services National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute Major Outcomes in High Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) The ALLHAT Collaborative Research Group Sponsored by the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) JAMA. 2002;288:2981-2997

2. ALLHAT U.S. Departhment of Health and Human Services National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute Efectos del tratamiento con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina o con un calcioantagonista, comparados con un diurético en la morbilidad y mortalidad cardiovascular de pacientes hipertensos de alto riesgo Ensayo de tratamiento hipertensivo e hipolipemiante para prevenir el infarto de miocardio - The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treathombrest to Prevent Heart Attack Trial- (ALLHAT) Grupo cooperativo de investigación ALLHAT Patrocinado por el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) JAMA. 2002;288:2981-2997

3. ALLHAT Diseño del ensayo tratamiento hipertensión • Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico • Determinar si la aparición de cardiopatía isquémica mortal o IM no mortal es menor en los pacientes hipertensos de alto riesgo tratados con nuevos medicamentos (CA,IECA, alfabloqueante) comparados con un diurético • 42,418 pacientes hipertensos de alto riesgo ≥ 55 años

4. ALLHAT Objetivos secundarios: Subgrupos

5. ALLHAT Criterios secundarios de valoración • Todas las causas de mortalidad • Accidente Cerebróvascular • Cardiopatía isquemíca (CI) combinada – Infarto de miocardio no mortal, Cardiopatía Isquemíca mortal, revascularización coronaria, angina que requiere hospitalización • Enfermedad cardiovascular combinada – CI combinada, ACV, angina tratada, Insuficiencia cardiaca ( mortal / que requiere hospitalización/ tratada ambulatoriamente), enfermedad arterial periférica • Otros – enfermedad renal (creatinina, nefropatía terminal, tasa de filtración glomerular estimada) y cáncer

6. ALLHAT centros ALLHAT • 623 centros clínicos • Estados Unidos, Canadá, Puerto Rico, Islas Vírgenes • centros de medicina general y médicos privados, centros de salud comunitarios, HMOs, centros de especialidades, Hospitales de veteranos (E.E.U.U.) • Diferentes niveles de experiencia en investigación

7. ALLHAT Diseño aleatorizado de ALLHAT amlodipino clortalidona Doxazosina lisinopril Pacientes hipertensos de alto riesgo Consent / aleatoriz. (42,418) Elegible para tto hipolipemiante No elegible para tto hipolipemiante Consent / Aleatorización (10,355) Pravastatina atención habitual Seguimiento para CI y otras variables hasta la muerte o final del estudio (hasta 8 años)

8. ALLHAT Criterios de inclusión en el ensayo hipertension • Edad/sexo: hombres y mujeres de edad > 55 años • Elegibilidad según presión arterial: • Hipertensión no tratada sistólica o diastólica ( 140/90 mm Hg pero  180/110 mm Hg en dos visitas) • Hipertensión tratada • ≤ 160/100 mm Hg con 1-2 medicamentos antihipertensivos en la Visita 1 • ≤ 180/110 mm Hg en la Visita 2, cuando el tratamiento se había suspendido parcialmente • No se requirió periodo de lavado (sin tto) en el estudio ALLHAT.

9. ALLHAT ALLHAT Criterios de inclusión :Factores de riesgo Al menos uno de los siguientes: • Infarto de miocardio o ACV: ocurrido hace más de 6 meses o de fecha indeterminada • Historia de procedimientos de revascularización • Depresión importante del segmento ST o inversión de la onda T • Otras ECV arterioscleróticas documentadas

10. ALLHAT ALLHAT Criterios de inclusión :Factores de riesgo Al menos uno de los siguientes:(cont.) • diabetes mellitus tipo II • colesterol HDL < 35 mg/dL en cualquiera de 2 o más determinaciones en los cinco últimos años • Hipertrofia ventricular izquierda (en los dos últimos años) • ECG, o eco (septum + espesor de la pared posterior  25 mm) • Fumador actual

11. ALLHAT Criterios principales de exclusión • IM, ACV, Insuf. cardiaca, o angina en 6 meses previos • Fracción de eyección < 35% en los últimos 6 meses • Insuficiencia renal conocida - creatinina  2 mg/dL • Requerir diuréticos, CA, IECA, o alfa bloqueantes por razones distintas de la hipertensión

12. ALLHAT tamaño muestral & métodos Estadísticos • Un poder estadístico del 80% para detectar una reducción del 16 % en la respuesta principal • p=0.0178 (z=2.37) para 2 colas • Corrección para comparaciones múltiples • Análisis por “intención de tratar” • Tasa de eventos acumulada: Kaplan-Meier • Comparación entre curvas de eventos: Log-rank tests & regresión de riesgos proporcionales (RP) de Cox • RP verificados por log-log plots, valoración de la interacción entre tratamiento y tiempo. • si inadecuados , se utilizó una tabla de 2 x 2

13. ALLHAT 1er pasoProtocolo tratamiento

14. ALLHAT SiguienteProtocolo de Tratamiento

15. ALLHAT criterios de valoración de seguridad • Angioedema • Hospitalización por sangrado gastrointestinal • Registros de la base de datos hospitalarias de la VA • Registros de la base de datos de los centros Medicare & Medicaid Services (CMS) (participantes de 65 años o mayores)

16. ALLHAT Decisión de suspender uno de los brazos del ALLHAT • 24 Enero 2000 – El director del NHLBI aceptan la recomendación de un grupo de revisión independiente de terminar el grupo tratado con doxazosina • ausencia de beneficio en el criterio principal de resultado • exceso del 25% en la incidencia de los criterios secundarios de resultado - eventos cardiovasculares, en los pacientes tratados con doxazosina.

17. Riesgo Rel 1.25 95% IC 1.17-1.33 ALLHAT z = 6.77, p < 0.0001 enfermedad cardiovascular doxazosina Tasa de eventosacumulada clortalidona 12,990 7,382 9,443 5,285 4,827 2,654 2,010 1,083 C: 15,268 D: 9,067 Años seguimiento JAMA. 2000;283:1967-1975

18. Riesgo Rel 2.04 95% CI 1.79-2.32 ALLHAT z = 10.95, p < 0.0001 Insuficiencia Cardiaca doxazosina Tasa de eventosacumulada clortalidona 9,541 5,457 5,531 3,089 2,427 1,351 13,644 7,845 C: 15,268 D: 9,067 Años de seguimiento JAMA. 2000;283:1967-1975

19. ALLHAT Comparación de doxazosina con clortalidona - Conclusiones • No se recomienda la doxazosina como antihipertensivo de primera línea. • El estudio ALLHAT no permite una valoración del efecto de la doxazosina comparada con placebo en la incidencia de enfermedad cardiovascular. • El uso de la Doxazosina como fármaco subsiguiente o de segunda línea para tratar la hipertensión no se probo en este ensayo. • Estos hallazgos se aplican probablemente a todos los alfabloqueantes. JAMA. 2000;283:1967-1975

20. ALLHAT Características basales

21. ALLHAT Primer escalón o tratamiento antihipertensivo equivalente por grupo de antihipertensivo

22. ALLHAT Cambios completos de medicamento en cada grupo de antihipertensivo clortalidona: sin el medicamento asignado u otro diurético conocido, pero con un BCC o IECA conocido amlodipino: sin el medicamento asignado u otro BCC conocido, pero con un diurético conocido lisinopril: sin el medicamento asignado u otro IECA conocido, pero con un diurético conocido

23. ALLHAT Segundo o tercer escalón por grupo de antihipertensivo

24. ALLHAT Comparado con clortalidona: TAS significativamente más alta en el grupo amlodipino (~1 mm Hg) y el grupo lisinopril (~2 mm Hg). Comparado con clortalidona: PAD significativamente menor en el grupo amlodipino (~1 mm Hg). Niveles de TA por grupo de tratamiento

25. ALLHAT Resultados de laboratorio * p<.05 comparado con clortalidona † Ann Intern Med. 1999;130:461-470

26. ALLHAT Resultados laboratorio – Glucosa en ayunas – mg/dL *p<.05 comparado con clortalidona

27. ALLHAT Seguimiento

28. ALLHAT .2 .16 .12 Tasa acumulada de CI .08 .04 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Años hasta el evento CI Tasas de eventos acumuladas del criterio principal de resultado (CI mortal o IM no mortal) por grupo de tto ALLHAT clortalidona amlodipino lisinopril

29. ALLHAT Total 0.98 (0.90, 1.07) Total 0.99 (0.91, 1.08) edad <65 0.99 (0.85, 1.16) edad < 65 0.95 (0.81, 1.12) edad>=65 0.97 (0.88, 1.08) edad >= 65 1.01 (0.91, 1.12) hombres 0.98 (0.87, 1.09) hombres 0.94 (0.85, 1.05) mujeres 0.99 (0.85, 1.15) mujeres 1.06 (0.92, 1.23) negros 1.01 (0.86, 1.18) negros 1.10 (0.94, 1.28) Otra raza 0.97 (0.87, 1.08) Otra raza 0.94 (0.85, 1.05) diabéticos 0.99 (0.87, 1.13) diabéticos 1.00 (0.87, 1.14) No diabéticos 0.97 (0.86, 1.09) No diabéticos 0.99 (0.88, 1.11) 0.50 1 2 0.50 1 2 amlodipino mejor clortalidona mejor lisinopril mejor clortalidona mejor IM no mortal + muertes por CI Comparación por grupos – RR (95% IC)

30. ALLHAT .1 .08 .06 Tasa acumulada de Ictua .04 .02 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Años hasta el Ictus Tasa de eventos acumulada de Ictus por grupos de tto ALLHAT clortalidona amlodipino lisinopril

31. ALLHAT Total 1.15 (1.02, 1.30) Total 0.93 (0.82, 1.06) edad < 65 1.21 (0.97, 1.52) edad < 65 0.93 (0.73, 1.19) edad >= 65 1.13 (0.98, 1.30) edad >= 65 0.93 (0.81, 1.08) hombres 1.10 (0.94, 1.29) hombres 1.00 (0.85, 1.18) mujeres 1.22 (1.01, 1.46) mujeres 0.84 (0.69, 1.03) negros 1.40 (1.17, 1.68) negros 0.93 (0.76, 1.14) Otra raza 1.00 (0.85, 1.17) Otra raza 0.93 (0.79, 1.10) diabéticos 1.07 (0.90, 1.28) diabéticos 0.90 (0.75, 1.08) no-diabéticos 1.23 (1.05, 1.44) No diabéticos 0.96 (0.81, 1.14) 0.50 1 2 0.50 1 2 lisinopril mejor clortalidona mejor amlodipino mejor clortalidona mejor Ictus – comparación por grupos – RR (95% IC) P = .01 para interacción

32. ALLHAT .3 .25 .2 .15 Tasa acumulada de mortalidad .1 .05 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Años hasta la muerte Tasa acumulada de eventos para todas las causas de mortalidad por grupo de ttoALLHAT clortalidona amlodipino lisinopril

33. ALLHAT Total 1.00 (0.94, 1.08) Total 0.96 (0.89, 1.02) edad < 65 0.93 (0.81, 1.08) edad < 65 0.96 (0.83, 1.10) edad >= 65 1.03 (0.95, 1.12) edad >= 65 0.96 (0.88, 1.03) hombres 0.99 (0.91, 1.08) hombres 0.95 (0.87, 1.04) mujeres 1.02 (0.91, 1.13) mujeres 0.96 (0.86, 1.07) negros 1.06 (0.95, 1.18) negros 0.97 (0.87, 1.09) Otra raza 0.97 (0.89, 1.06) Otra raza 0.94 (0.87, 1.03) diabéticos 1.02 (0.91, 1.13) diabéticos 0.96 (0.87, 1.07) No diabéticos 1.00 (0.91, 1.09) No -diabéticos 0.95 (0.87, 1.04) 0.50 1 2 0.50 1 2 lisinopril mejor clortalidona mejor amlodipino mejor clortalidona mejor Todas las causas de mortalidad – comparación de subgrupos RR (95% IC)

34. ALLHAT .5 .4 .3 Tasa acumulada del evento combinado ECV .2 .1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Años hasta el evento combinado ECV Tasa de eventos acumulada de ECV por grupo de tratamiento en el ALLHAT clortalidona amlodipino lisinopril

35. ALLHAT Total 1.10 (1.05, 1.16) Total 1.04 (0.99, 1.09) edad < 65 1.05 (0.97, 1.15) edad < 65 1.03 (0.94, 1.12) edad >= 65 1.13 (1.06, 1.20) edad >= 65 1.05 (0.99, 1.12) hombres 1.08 (1.02, 1.15) hombres 1.04 (0.98, 1.11) mujeres 1.12 (1.03, 1.21) mujeres 1.04 (0.96, 1.13) negros 1.19 (1.09, 1.30) negros 1.06 (0.96, 1.16) Otra raza 1.06 (1.00, 1.13) Otra raza 1.04 (0.97, 1.10) diabéticos 1.08 (1.00, 1.17) diabéticos 1.06 (0.98, 1.15) No diabéticos 1.12 (1.05, 1.19) No diabéticos 1.02 (0.96, 1.09) 0.50 1 2 0.50 1 2 lisinopril mejor clortalidona mejor amlodipino mejor clortalidona mejor ECV combinada – comparación de grupos – RR (95% IC) P = .04 para interacción

36. ALLHAT Tasa acumulada de Insuficiencia cardiaca por grupo de tto ALLHAT .15 .12 clortalidona amlodipino lisinopril .09 Tasa acumulada de Insuficiencia cardiaca .06 .03 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Años hasta la insuficiencia cardiaca

37. ALLHAT Total 1.38 (1.25, 1.52) Total 1.20 (1.09, 1.34) edad < 65 1.51 (1.25, 1.82) edad < 65 1.23 (1.01, 1.50) edad >= 65 1.33 (1.18, 1.49) edad >= 65 1.20 (1.06, 1.35) hombres 1.41 (1.24, 1.61) hombres 1.19 (1.03, 1.36) mujeres 1.33 (1.14, 1.55) mujeres 1.23 (1.05, 1.43) negros 1.47 (1.24, 1.74) negros 1.32 (1.11, 1.58) Otra raza 1.33 (1.18, 1.51) Otra raza 1.15 (1.01, 1.30) diabéticos 1.42 (1.23, 1.64) diabéticos 1.22 (1.05, 1.42) No diabéticos 1.33 (1.16, 1.52) No diabéticos 1.20 (1.04, 1.38) 0.50 1 2 0.50 1 2 amlodipino mejor clortalidona mejor lisinopril mejor clortalidona mejor Insuficiencia cardiaca – comparación por grupos – RR (95% IC)

38. ALLHAT Conclusión Global Debido a la superioridad de los diuréticos tiazídicos en la prevención de una o mas formas mayores de ECV y a su bajo coste, deberían ser los medicamentos de elección en el primer escalón terapéutico de la HTA.

39. ALLHAT Otras Conclusiones • Ni amlodipino (calcioantagonistas) ni lisinopril (IECA) fueron superiores a clortalidona (tiazidas) en la prevención eventos coronarios mayores o en aumento de la supervivencia global. • Aunque clortalidona fue similar a amlodipino en el conjunto de prevención de eventos de ECV, fue superior a amlodipino (por aproximadamente uno a cuatro) en la prevención de IC, en su conjunto.

40. ALLHAT Otras Conclusiones • clortalidona fue superior a lisinopril en la prevención de eventos CV agregados, especialmente ictus, IC, angina, y revascularización coronaria • clortalidona fue superior a Doxazosina (alfa-bloqueantes) en la prevención de eventos CV, incluyendo tanto IC como otros eventos CV.

41. ALLHAT Otras Conclusiones • Teniendo en cuenta la amplitud de la muestra, casi todas las diferencias en parámetros bioquímicas entre los grupos de tratamiento a los 4 años fueron estadísticamente significativas. • El colesterol total fue 1-2 mg/dL mayor en el grupo de clortalidona que en los de amlodipino y lisinopril. • El potasio fue 0.3-0.4 mmol/L inferior en el grupo de clortalidona que en los de amlodipino y lisinopril. • Potasio <3.5 mmol/L 6-8% mayor en el grupo de clortalidona • Glucosa basal fue 3 mg/dL mayor con clortalidona que con amlodipino, y 5 mg/dL mayor en el grupo de clortalidona que en el de lisinopril.

42. ALLHAT Otras Conclusiones • Entre los no diabéticos, la incidencia de glucosa basal126 mg/dL a los 4 años fue un 1.8% mayor en el grupo de clortalidona que en el de amlodipino, y un 3.5% mayor en el de clortalidona que en el de lisinopril. • La filtración glomerular disminuyo 7-8 unidades en 4 años en los grupos de clortalidona y lisinopril, pero solo 3 unidades en el brazo de amlodipino. • En conjunto, las diferencias metabólicas con clortalidona, no se tradujeron en un mayor numero de eventos adversos cardiovasculares, o en aumento de mortalidad total.

43. ALLHAT Conclusiones ulteriores: amlodipino versus clortalidona La tolerancia y el control de la presión arterial fueron similares (y elevados): • El porcentaje de pacientes que permanecieron con el medicamento asignado u otro de la misma clase fue esencialmente idéntico (80% de los que llegaron a la visita del 5º año) • El promedio de la PAS media fue 1 mm Hg mas alto, y de la PAD media 1 mm Hg mas bajo, en el grupo de amlodipino • El promedio del control de la PA fue un 2% mejor en el grupo de clortalidona, alcanzando el 68% después de 5 años

44. ALLHAT Conclusiones ulteriores: amlodipino versus clortalidona No hubo diferencias en otros resultados secundarios: • Cardiovascular—ictus, arteriopatía periférica, angina, revascularización coronaria • Enfermedad renal terminal • Incidencia de cáncer y mortalidad • Hospitalización por hemorragia gastrointestinal (en un subconjunto de la cohorte) • Mortalidad por todas las causas

45. ALLHAT Conclusiones ulteriores: amlodipino versus clortalidona Las conclusiones de todos los resultados mencionados fueron consistentes para los subgrupos principales de participantes: • Hombres y mujeres • Negros y blancos • Viejos y jóvenes (<65 y 65+) • Diabéticos y no diabéticos

46. ALLHAT Conclusiones ulteriores: lisinopril versus clortalidona La tolerancia y el control de la presión arterial fueron mejores con clortalidona, especialmente en pacientes negros: • El porcentaje promedio de participantes que permanecieron en el grupo de lisinopril u otro IECA fue de un 5-6% menos que los participantes asignados al grupo del diurético • En el grupo de lisinopril, alrededor de un 6-8% mas de pacientes necesitaron la adición de otros hipotensotes en comparación con los del grupo de clortalidona

47. ALLHAT Conclusiones ulteriores: lisinopril versus clortalidona • En promedio la media de la presión sistólica fue 2 mm Hg mas alta en el grupo de lisinopril que en el grupo de clortalidona (4 mm Hg en negros); la media de las presiones diastólicas fue equivalente • En promedio el control de presión arterial es un 4-7% mejor en el grupo de clortalidona • De los pacientes en el grupo de lisinopril que permanecieron en este grupo, el 19% tomaban también un diurético a los 5 años

48. ALLHAT Conclusiones ulteriores: lisinopril versus clortalidona No hubo diferencias para otros criterios secundarios de valoración • Enfermedad arterial periférica • Enfermedad renal terminal • Incidencia y mortalidad por cáncer • Todas las causas de mortalidad

49. ALLHAT Conclusiones ulteriores: lisinopril versus clortalidona • Los resultados fueron consistente para todos los criterios de valoración por edad, genero, raza, y status diabético, excepto para el ictus y ECV, donde hubo una heterogeneidad significativa por raza (p=.01 y p=.04, respectivamente) • Entre los participantes negros asignados a lisinopril, la tasa de ictus se incremento un 40% comparado con el grupo de clortalidona. (sin diferencia entre los participantes no negros.) • La tasa de ECV combinada se incremento un 19% en los negros y 6% en blancos. • Angiodema, a efecto adverso raro, fue más frecuente con lisinopril, especialmente en negros

50. ALLHAT Ensayo antihipertensivo:Implicaciones • Los diuréticos deben ser el medicamento de elección en el primer escalón terapéutico de la hipertensión • Para los pacientes que no puedan tomar un diurético (lo cual debe ser un circunstancia poco frecuente), los CA e IECAs pueden ser tomados en consideración. • La mayoría de los pacientes requieren mas de un medicamento. Los diuréticos deben , en general, ser parte de este régimen antihipertensivo. También se debe proporcionar consejos sobre el estilo de vida