Bolesnik s jetrenom lezijom – put do prave dijagnoze

1. Bolesnik s jetrenom lezijom – put do prave dijagnoze Luka Marinković, dr.med. prof.dr.sc. Adriana Vince, dr.med.

2. Uloga jetre

3. Normalna jetra Hepatoviti, žučni kanalići, krvvne žile

4. Histološke promjene kod kroničnog hepatitisa Inflammation Grade • Measure of severity and ongoing disease activity • 0-4 (METAVIR) • Inflammation leads to scarring/fibrosis Fibrosis Stage • Amount of fibrous scar tissue • 0-4 (METAVIR) • Stage 4 = cirrhosis • Indicates long-term disease progression No fibrosis Cirrhosis Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.

5. Osnovna laboratorijska evaluacija jetrene bolesti • Hepatocelularni enzimi: AST, ALT • Markeri kolestaze: GGT, ALP • Ekskretorna funkcija: bilirubin • Sintetska funkcija: albumin, PV

6. Enzimi u hepatocitu AF GGT

7. ALT i AST • ALT • Citosol • Poluvrijeme 47 sati • Specifična za jetru • Niske koncentracije u drugim tkivima: skeletni mišići, bubreg, srce • AST • Citosol 20% • Mitohondriji 80% • Poluvrijeme 87 sati • Prisutna u drugim tkivima:skeletni mišići, bubreg, srce, eritrociti, mozak, pluća

8. Normalne vrijednosti • ALT: 0–45 IU/l. • AST: 0–35 IU/l. • AP: 30–120 IU/l. • GGT: 0–30 IU/l. • Bilirubin: 2–17 μmol/l. • Protrombinsko vrijeme: 10.9–12.5 sec. • Albumin: 40–60 g/l.

9. Obrasci jetrene lezije 1. HEPATOCELULARNI 2. KOLESTATSKI 3. IZOLIRANA HIPERBILIRUBINEMIJA

10. Obrasci jetrene lezije Hepatocelularni: •Dominira elevacija ALT/AST •Povišene vrijednosti konjugiranog i nekonjugiranog bilirubina •Testovi sintetske funkcije sniženi ovisno jačini lezije Kolestatski: •Dominira elevacija AF uz GGT •Povišena koncentracija konjugiranog biliirubina •Testovi sintetske funkcije mogu biti sniženi Izolirana hiperbilirubinemija (poremećaj konjugacije bilirubina, hemoliza)

11. Bolesti jetre • broj oboljelih od jetrenih bolesti u svijetu je u znatnom porastu • najčešći uzroci: • NAFLD ( nealkoholnamasnabolestjetre) • ARLD (alkoholna jetrena bolest) • virusni hepatitisi • autoimune bolesti

12. Bolesti jetre • bolesti često asimptomatske: • abnormalni jetreni biokemijski testovi jedini znak bolesti koji treba prepoznati

13. Kolestatski obrazac jetrene lezije Markedelevationof AP (>4 times) ●Obstructive jaundice due to cancer ●Bile duct stones ●Sclerosing cholangitis (primary or secondary) ●Bile duct stricture ●Drug and toxins associated with cholestasis ●Primary biliary cholangitis ●Infiltrative liver disease (eg, sarcoidosis, tuberculosis, metastatic malignancy, amyloidosis) Moderateelevationof AP • viral hepatitis • chronic hepatitis • cirrhosis • infiltrative diseases of the liver • congestive heart failure, • intra-abdominal infections

14. Diferencijalna dijagnozajetrene lezije • Masna jetra; NAFLD, NASH • Alkoholni hepatitis • Virusni hepatitisi • Toksična oštećenja jetre predvidljiva-dose-dependent, nepredvidljiva-dose-independent • Ishemijske bolesti jetre • Sistemske virusne bolesti sa zahvaćanjem jetre (CMV, Epstein-Barr) • Imunološki poremećaji – autoimuni hepatitisi • Wilsonova bolest • Hemokromatoza • Bolesti bilijarnog trakta • Maligne bolesti (primarne i metastatske) Kako pronaći put do prave dijagnoze?

15. Diferencijalna dijagnoza jetrene lezije • Dobra anamneza i klinički status • Poznavanje specifičnosti pojedinih bolesti • Laboratorijski obrazac jetrene lezije • Slikovne pretrage • Specijalistička obrada Kako pronaći put do prave dijagnoze?

17. DIJAGNOSTIKA JETRENIH BOLESTI • Klinički pregled • Anamneza • Epidemiološka anamneza • Klinički status • Laboratorijski nalazi • UZV abdomena • Fibroelastografija

18. Inicijalna evaluacijaKLINIČKI PREGLED Anamneza • identifikacija potencijalnog rizičnog faktora za jetrenu bolest (npr. alkohol, iv. Droge ikad, lijekovi, prethodne transfuzije, promiskuitet, MSM) Klinički status - znakovi kronične jetrene bolesti: - spider nevus, palmarni eritem, ginekomastija, kaput meduze, krvarenja po koži - ascites ili hepatalna encefalopatija mogu biti viđeni kod bolesnika sa dekompenziranom cirozom

19. Inicijalna evaluacijaKLINIČKI PREGLED • Znakovi maligniteta: uvećan lijevi supraklavikularni čvor • Znakovi hepatalne kongestije: povišen venski jugularni tlak te znakovi desnostranog srčanog popuštanja • desnostrani pleuralni izljev u odsutnosti klinički vidljivog ascitesa može biti viđen kod ciroze • neurološki simptomi i znakovi mogu biti viđeni kod bolesnika s Wilsonovom bolešću

20. Dijagnostika Infektivne bolesti markeri virusnih hepatitisa ELISA EBV i CMV Autoimuni hepatitisi: autoimuni markeri (ANA,AMHA, ASMA, anti LKM1) Metaboličke bolesti Lipidogram, TSH, T4, ceruloplazmin u plazmi, kvantifikacija bakra u urinu Željezo, feritin CKsimptomi mišičnih poremećaja

21. Kada posumnjati na cirozu iz laboratorijskih nalaza • Umjereno povišenje aminotransferaza s konstelacijom AST>ALT • Trombocitopenija (100-140) • MCV>100 fL

22. WHO Recommendations 2016 for evaluation of fibrosis

23. APRI score • Potrebni nalazi: AST i trombociti APRI = AST (IU/L) / AST upper normal limit (IU/L) /Platelet count (109/L) x100 • Interpretacija: • <0.5 nema značajne fibroze • >1.5 značajna fibroza (ciroza)

24. Primjer • AST 65 U/L, trombociti 92 • APRI 2.08 • Vrlo vjerojatno ciroza!

25. Prikaz 1. . . 36-godišnji bolesnik obrađuje se radi “jetrene lezije”. 36-godišnji bolesnik obrađuje se radi “jetrene lezije”. Unazad 2 godine prate se povišenevrijednosti aminotransferaza. AST68, ALT 116, GGT 52,KKS b.o. TP, elfo, PV b.o Bez tegoba, klinički status neupadan, epidemiološki: neupadljivo.TT 180 cm, 90 kg Dg. obrada? Markeri virusnih hepatitisa,(EBV, CMV?) UZV abdomena LKM1, AMHA, ANA, ANCA Feritin, saturacija Fe; Ceruloplazmin b.o. Jetra blago hiperehogena b.o. Kolesterol, trigliceridi, LDL, HDL Fibroscan: 2.4kPa (nema fibroze) CAP 398dB/m (steatoza gr 3.) Dg. NAFLD ?

26. Prikaz 1. . . 36-godišnji bolesnik obrađuje se radi “jetrene lezije”. Unazad 2 godine prate se povišenevrijednostiaminotransferaza. AST68, ALT 116, GGT 52,KKS b.o. TP, elfo, PV b.o Bez tegoba, klinički status neupadan, epidemiološki: neupadljivo, TT 180 cm, 90 kg Dg. obrada? Markeri virusnih hepatitisa,(EBV, CMV?) UZV abdomena LKM1, AMHA, ANA, ANCA Feritin, saturacija Fe; Ceruloplazmin b.o. Jetra blago hiperehogena NORMALAN LIPIDOGRAM NE ISKLJUČUJE NAFLD! b.o. Kolesterol, trigliceridi, LDL, HDL Fibroscan: 2.4kPa (nema fibroze), CAP 398dB/m (steatoza gr 3.) Promjene u lipidogramu u NAFLD: trigliceridi 67%, kolesterol 45%, LDL 45%, VLDL 26%

27. Metaboličkisindromi NAFLD (nealkoholnamasnabolestjetre) Značajke: • većina bolesnika asimptomatska • do 34% opće populacije zapadnog svijeta • povišene aminotransferaze, normalne ne isključuju NAFLD ! • podijeljen u 2 entiteta nealkoholna masna jetra (NAFL) i nealkoholnisteatohepatitis (NASH) • rizični faktori: debljina, hipertenzija, dislipidemija, inzulinska rezistencija • može progredirati do ciroze

28. Metaboličkisindrom i NAFLD (nealkoholnamasnabolestjetre) Dijagnoza: - masna jetra dokazana imagingmetodama ili biopsijom - isključenje abuzusa alkohola - isključenje drugih koegzistentnih jetrenih bolesti Pretrage: AST, ALT, GGT, GUK natašte, OGTT pp, kompletni lipidogram, UZV(FibroScan/CAP) ili MSCT/MR abdomena Terapija: liječenje nije specifično, mjenjanje životnih navika, liječenje dislipidemije, hipertenzije, dijabetesa

29. Diehl AM, Day C. N Engl J Med 2017;377:2063-2072. NAFLD & NASH(

30. NAFLD

31. Fibroscan i CAP Neinvazivno određivanje stadija fibroze I steatoze jetre

32. Prikaz 2 . . . 36g, Ž Od 18-te godineživota prate se povišene vrijednosti AST (45-65) i ALT (40-70) Dijagnostička obrada (markeri virusnih hepatitisa, autoimuni markeri, UZV, Cu-24h-urin, ceruloplazmin, feritin, Fe, TSH, T4, UZV abdomena uredni). Biopsija jetre 2015. godine bez patološkog nalaza. Ne uzima lijekove. Zdrava. Kako objašnjavamo povišene vrijednosti transaminaza? - AST or ALT elevations (within 1.5 times the upper limits of normal) do not necessarily indicate liver disease - serum AST and ALT levels do not follow a normal bell-shaped distribution in the population

33. Prikaz 3 . . . 29-godišnji bolesnik seprezentira umorom iopćim algičkim sindromom. (zadnjih 5 dana svakodnevno vježba u teretani 2 sata) Kl. status b.o. U nalazima: CRP 12, L 6.7, Trc 169, bilirubin 21, AST 420, ALT 89, GGT 56, ALP 109 Radi li se o “hepatitisu”? Koje je moguće objašnjenje povišenih aminotransferaza? CK1200!, LDH 450 Ponoviti nalaze kroz nekoliko dana

34. Prikaz 4... 29-godišnja žena prezentira se mučninom i povraćanjem te febrilitetom kroz 2 dana do 38,5st.C. epidemiološki:radi kao blagajnica u supermarketu, cijepljena u osnovnoj školi protiv B hepatitisa. Ne uzima nikakve lijekove niti biljne pripravke. klinički status:jetra palpabilna za 1 pp, lagano osjetljiva, ostalo b.o. Bil 60 ul/L AST 385 U/L ALT 788 U/L ALP 150 U/L Markeri na virusne hepatitise? Anti HAV IgM poz Obrazac: Hepatocelularnog oštećenja Stupanj upućuje na akutni virusni hepatitis (markeri IgM anti HAV, HBsAg, anti HBc, anti HBs, Anti HCV)

35. Prikaz 5... Ž 48 godina, službenica, donosi nalaze nakon sistematskog pregleda: AST 52, ALT 78, GGT 30, AP 120, bil 15. Nema nikakvih simptoma. Epidemiološka anamneza: prometna nesreća 1988. Splenektomija. (ne zna da li je primila transfuziju krvi), ostali podaci neupadljivi. Klinički status: rez nakon splenektomije, ostali status neupadljiv. Dg obrada? Markeri na virusni hepatitis (anti HCV poz, HCV RNK PCR poz) uputiti specijalisti infektologu, radi daljne evaluacije i liječenja