滴丸的制备及检测

滴丸的制备及检测 1、目的要求 2、实验原理 3、试剂与器材 4、实验步骤 5、注意事项 6、思考题吉林大学生物基础实验教学中心

目的要求 1.掌握用溶剂－熔融法制备吲哚美辛滴丸及用熔融法制备氯霉素滴丸的方法。 2.掌握滴丸形成固体分散体的验证方法。

实验原理 滴丸系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中,熔融物由于表面张力作用收缩冷凝而成球状的一种固体分散体。特点：1.药物制成滴丸后，可增加药物的溶解度与溶出速度，起速效作用； 2.可提高生物利用度； 3.降低剂量，减少毒副作用； 4.液态药物可制成固体制剂，便于应用； 5.具有缓释作用。制备方法：1.熔融法 2.溶剂－熔融法注意：对热易敏感的药物不宜制成滴丸。

常用的载体： (1)水溶性：聚乙二醇(PEG) 类，以PEG4000或6000 为宜。它们的熔点低(55-60℃)，毒性较低，化学性质稳定(在100℃以上才分解)。能与多数药物配伍，具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，能使难溶性药物以分子状态分散于载体中。在溶剂蒸发过程中，粘度逐渐增大，可阻止药物分子聚集。 (2)非水溶性：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等，可使药物缓慢释放，也可用于水溶性载体中以调节熔点。

以难溶性药物吲哚美辛为模型物，以PEG6000为 载体，采用溶剂－熔融法制成滴丸。由于PEG6000的分子量较大，晶格由两列平行螺旋链所组成，熔融后凝结时，双螺旋的空间中PEG晶格产生种种缺损，这种晶格缺损可改变结晶的性质如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸湿性等。当药物分子量不超过 1000时（吲哚美辛分子量为357.79），药物分子可插入载体PEG6000分子中，形成分子分散的插入型固体溶液。这种固体分散体的滴丸，溶解度比吲哚美辛原药物增大一倍多，剂量减半时，滴丸对大鼠胃的刺激性与原药物相比可显著降低，且仍有抑制基础胃酸分泌的作用。

以微溶于水的氯霉素为模型物，PEG6000为载体，采用熔融法制成滴丸。氯霉素的熔点为149～153℃，约在85℃能与熔点为55～68℃的PEG6000形成低共熔物，提高氯霉素的溶解度而增加疗效。以微溶于水的氯霉素为模型物，PEG6000为载体，采用熔融法制成滴丸。氯霉素的熔点为149～153℃，约在85℃能与熔点为55～68℃的PEG6000形成低共熔物，提高氯霉素的溶解度而增加疗效。

试剂与器材 1．试剂：吲哚美辛、PEG6000、无水乙醇、二甲基硅油、氯霉素、pH6．8磷酸盐缓冲液 2．器材：恒温水浴锅、红外炉、滴丸试验机、硅胶干燥器

实验步骤 一、吲哚美辛滴丸的制备 1．处方吲哚美辛 1g 聚乙二醇6000 9g —————————————— 制成滴丸200－300丸

吲哚美辛 • 【别名】消炎痛 ,吲哚美辛,久保新；美达新；意施丁；吲哚新，艾狄多斯，运动派士 • 【外文名】Indomethacin,Indometacin,Amuno, Confortid, INTEBEN, Indocin

2.操作 (1)吲哚美辛与PEG6000熔融液的制备：按处方量称取吲哚美辛加入适量无水乙醇，微热溶解后，加入处方量的PEG6000熔融液中(60℃水浴保温)，搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，继续静置于60℃水浴中保温30min，待气泡除尽，备用。

(2)滴丸的制备： 将上述除尽气泡的吲哚美辛－ PEG6000混匀熔融液转入滴丸机的贮液筒内，在保温70～80℃的条件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，待冷凝完全，沥净冷凝液，收集滴丸，放置硅胶干燥器中(或自然干燥)，24h后，称重，计算收得率。

3．质量检查 (1)外观：应呈球状，大小均匀，色泽一致。 (2)重量差异：取滴丸20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，再分别精密称定各丸重量。每丸重量与平均丸重相比较，超出重量差异限度的滴丸不得多于2丸，并不得有一丸超出限度一倍。重量差异限度应符合中国药典2005年版二部附录11页规定：平均重量重量差异限度（％） 0.030g以下或0.030g ±15 0.030g以上～0.30g ±10 0.30g以上 ±7.5

(3)滴丸中药物含量的测定： 精密称取吲哚美辛滴丸(内含吲哚美辛约4mg)，置25ml量瓶中，加少量无水乙醇溶解，加pH6．8磷酸盐缓冲液定容，摇匀，精密吸取5ml，置25ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液定溶。以pH6．8磷酸盐缓冲液为空白，于320nm波长处测定吸收度(A)。可按标准曲线回归方程计算，A320= 0.0199 C – 7.74×10-3， r = 0.9999（C：浓度，ug/ml；n = 3）

(4)溶散时限：照片剂崩解时限项下规定的装置，但将金属筛网的筛孔内径改为0.425mm，取滴丸6个，照中国药典2010年版二部附录片剂崩解时限项下的方法检查，应在30min内溶散并通过筛网，如有残存不能溶散和通过筛网，应另取6个，各加档板l块进行复试，结果应符合规定。(4)溶散时限：照片剂崩解时限项下规定的装置，但将金属筛网的筛孔内径改为0.425mm，取滴丸6个，照中国药典2010年版二部附录片剂崩解时限项下的方法检查，应在30min内溶散并通过筛网，如有残存不能溶散和通过筛网，应另取6个，各加档板l块进行复试，结果应符合规定。

二、氯霉素滴丸的制备： 1.处方氯霉素 2g PEG6000 4g —————————— 制成滴丸

2．操作 按处方称取PEG6000于烧杯中，在水浴上加热熔化，加入氯霉素2g，搅拌使溶解，80℃保温，置滴丸机的贮液筒内，控制滴速，滴入二甲基硅油冷凝液内，收集滴丸，沥净，用滤纸搽去丸上二甲基硅油，放置自然干燥，即得，计算收得率。

3.质量检查 （1）外观（2）重量差异（3）溶散时限

三、滴丸形成固体分散体的验证方法 1. 溶解试验取25℃蒸馏水100ml 2份，分别各加入滴丸1个与吲哚美辛或氯霉素药物(相当于1个滴丸中吲哚美辛或氯霉素的量)，分别搅拌，两者条件尽量一致，观察其溶解完全所需时间。

2.差示扫描量热分析(DSC)工作条件是用α-Al2O3为参比物，气氛为静态空气，升温速度为10℃／min，量程范围±21mJ／s，纸速600mm/h。样品a为吲哚美辛，样品b为 PEG6000，样品c为吲哚美辛滴丸。亦可用差示热分析(DTA)，工作条件采用参比物与气氛同DSC，量程为±100μV，纸速300mm/h。样品a与c为氯霉素与氯霉素滴丸时，亦可用DSC或DTA验证。

四、实验结果与讨论 1.描述滴丸的外观形状与重量。 2.记录滴丸的含量、重量差异限度的数据与结果，计算滴丸的收得率。 3.记录滴丸的溶散时限。 4.记录滴丸与原药物分别溶解完全所需的时间，说明滴丸已形成固体分散体。 5.绘制DSC(或DTA)图，说明滴丸已形成固体分散体。

注意事项 (1)熔融液内的乙醇与气泡必须除尽，才能使滴丸呈高度分散状态且外形光滑。 (2)保温油浴用来控制贮液筒内熔融液的粘度，应以能顺利滴出为度，滴速可用阀门控制。 (3)冷凝液的高度、滴口离冷凝液的距离以及冰浴的温度均可影响滴丸的外形、粘连程度以及拖尾等，应以圆整为度。 (4)制备氯霉素滴丸滴制时药液温度不得低于80℃，否则在滴口易凝固不易滴下。 (5)冷凝液的温度在2～5℃为好，温度太高时，滴液来不及完全凝固而粘连在一起。

思考题 1.滴丸在应用上有何特点? 2.滴丸在制备过程中的关键是什么?如何才能使滴丸形成固体分散体? 3.影响滴丸的成型、形状与重量的因素有哪些?在实际操作中是如何控制的?

滴丸的制备 及检测