Quimera

1. Quimera Biomedicina Disciplina de Genética e Evolução Monitora: Suélen Merlo

2. Quimera - Histórico • Quimera é uma figura mítica oriunda da Anatólia e cujo tipo surgiu na Grécia durante o século VII a.c. e que sempre exerceu atração sobre a imaginação popular. • De acordo com a versão mais difundida da lenda, a quimera era um monstruoso produto da união entre Equidna - metade mulher, metade serpente - e o gigantesco Tifon. Setembro de 2002 – Ciência hoje - 67

3. Quimera - Histórico • Na mitologia grega, a quimera representa um ser constituído por partes de diferentes animais; a principal criatura descrita era constituída de uma cabeça de leão, corpo de capricórnio e cauda de serpente. Essa foi também a mais comum na arte cristã medieval, que fez dela um símbolo do mal. • Em linguagem popular, o termo quimera alude a qualquer composição fantástica, absurda ou monstruosa, constituída de elementos disparatados ou incongruentes, significando também utopia. • Na biologia, o termo quimerismo é empregado para descrever indivíduos que contenham populações de células derivadas de diferentes indivíduos (células não próprias); quando há baixos níveis destas células, utiliza-se o termo microquimerismo.

4. Quimerismo X Mosaicismo • QUIMERISMO: ocorre nos estágios iniciais do desenvolvimento, células de dois embriões distintos se fundem para dar origem a um único indivíduo, que terá então algumas áreas formadas por um tipo de células e outras por células de outro tipo. • MOSAICISMO: é um fenômeno em que, apesar de a pessoa também possuir duas ou mais linhagens celulares, estas são derivadas de modificações em células de um único embrião, quase sempre em decorrência da perda ou duplicação de cromossomos. Assim, no mosaico, algumas células são geneticamente iguais às iniciais e outras são modificações destas. • Portanto, a origem de quimeras e mosaicos é completamente diferente.

5. Quimerismo X Mosaicismo

6. Quimerismo em seres humanos • Na espécie humana, são raros os exemplos de quimeras verdadeiras resultantes da fusão de células de dois embriões. • A quimera na espécie humana quase sempre é descoberta quando o portador resultou da fusão de zigotos de sexos opostos, o que permite uma gama variada de alterações no desenvolvimento sexual. • Durante a tipagem de células sangüíneas, alguns indivíduos revelaram pertencer a mais de um grupo; alguns estudos mostraram que muitas são quimeras sangüíneas.

7. Quimerismo em seres humanos • A maioria dos casos de microquimerismo envolve transferência de células sangüíneas e podem surgir, de forma induzida, no tratamento de certas leucemias em pacientes que sofreram transplante de medula. • Naturalmente pode ocorrer entre gêmeos não idênticos ou dizigóticos e entre filho e mãe. • Mesmo durante uma gestação normal, algumas células do feto passam para a circulação materna, assim como da mãe para o filho. • Nas duas situações foi relatada a permanência dessas células vários anos após o parto.

8. Quimerismo em seres humanos • O microquimerismo pode ocorrer também na gestação de gêmeos dizigóticos. É possível haver um intercâmbio entre as células que irão dar origem às células sangüíneas no adulto e, como conseqüência, esses gêmeos terão células sangüíneas geneticamente de dois tipos. • Esse fato por si só não parece causar problemas de saúde aos indivíduos.

9. Quimerismo em seres humanos • Recentemente, no entanto, alguns estudos começam a correlacioná-lo a doenças auto-imunes, especialmente em mulheres que têm células de seus filhos na circulação. • As pesquisas devem ajudar a compreender esse intrigante fenômeno biológico e esclarecer seu real significado na origem de algumas doenças. • Embora não saibamos exatamente quão freqüentes são o quimerismo e o mosaicismo na espécie humana nem o que pode causá-los, é possível que o fenômeno tenha abrangência maior do que se pensa.

10. Microquimerismo Fetal-Materno nas DoençasReumáticas Auto-Imunes • Durante a gestação ocorre um tráfico bidirecional entre a mãe e o feto, sendo que as células fetais passam, rotineiramente, para a circulação materna durante uma gravidez normal. • Células fetais são encontradas no sangue periférico materno no primeiro trimestre da gravidez, sendo detectadas já a partir de cinco semanas da gestação. • A informação de DNA fetal aumenta progressivamente ao longo da gravidez, com um incremento ainda maior na época do parto. • Estudos demonstram que célula fetais podem ser detectadas no sangue periférico materno até 27 anos após o parto. Rev Bras Reumatol, v. 44, n. 1, p. 53-61, jan./fev., 2004

11. Microquimerismo Fetal-Materno nas DoençasReumáticas Auto-Imunes • As doenças auto-imunes em geral apresentam predileção por mulheres e algumas dessas doenças possuem pico de incidência na mulher madura ou mesmo após os anos férteis femininos. • Já foi demonstrado que os hormônios sexuais apresentam efeitos na função imunológica e na autoimunidade; entretanto, apenas as diferenças nos hormônios sexuais entre homens e mulheres parecem não ser suficientes para explicar a predominância feminina em doençasautoimunes. • Gravidez é um evento unicamente feminino com drásticas mudanças hormonais; a exposição a células fetais representa um evento imunológico, uma vez que essas células expressam produtos genéticos que são herdados do pai, sendo, então, estranhos para a mulher grávida.

12. Microquimerismo Fetal-Materno nas DoençasReumáticas Auto-Imunes • Como as células fetais podem persistir na circulação materna por décadas após o término da gestação e as doenças reumáticas auto-imunes apresentam maior incidência em mulheres, bem como manifestações clínica similares às da GVHD (doença enxerto-versus hospedeiro) crônica, foi sugerida a hipótese de que o microquimerismo fetal esteja envolvido na patogênese de algumas doenças reumáticas auto-imunes. • Há outras possíveis origens para o microquimerismo em mulheres nuligestas e em homens, tais como o enxertamento de células através de uma transfusão sangüínea ou o enxertamento através de gêmeos. • Como as células maternas também passam para a circulação fetal, outra origem para o quimerismo pode ser materna; foi descrito que célula maternas são, normalmente, encontradas em amostras de cordão umbilical.

13. Microquimerismo na esclerose sistêmica • A doença enxerto-versus hospedeiro é uma condição conhecida de quimerismo e possui similaridades clínicas com algumas doenças auto-imunes reumáticas. • A ES apresenta maior incidência em mulheres, com maior incidência na meia idade. • Certas características da ES são compartilhadas por pacientes com GVHD crônica. • Ambos os tipos de pacientes apresentam endurecimento progressivo da pele, resultando em considerável disfunção da mesma e contraturas nas juntas. Rev Bras Reumatol, v. 44, n. 1, p. 53-61, jan./fev., 2004

14. Microquimerismo na esclerose sistêmica • Ademais, ambas as doenças normalmente envolvem o intestino e os pulmões. • Dessa forma, houve um grande interesse em testar a hipótese do microquimerismo celular fetal estar envolvido na patogênese da ES. • Um estudo conduzido por Nelson et al. em mulheres com ES e controles saudáveis (todas com pelo menos um filho do sexo masculino) foi realizado através de PCR quantitativa para testar a presença de uma seqüência específica do cromossomo Y em sangue periférico.

15. Microquimerismo na esclerose sistêmica • A média de células masculinas nas mulheres com ES (11,1, variando de 0 a 61) foi significantemente maior do que nos controles (0,38, variando de 0 a 2). • Em algumas pacientes, mesmo com filhos nascidos havia muitos anos, a informação de DNA masculino era maior do que a encontrada na maioria das mulheres hígidas grávidas de fetos normais masculinos. • Em 1998, Artlett et al.investigaram espécimes de biópsias de pele, um tecido alvo preferencial em pacientes com ES. • O estudo foi realizado com o intuito de identificar seqüências do cromossomo Y em DNA extraído de células do sangue periférico e de lesões da pele de mulheres com ES.

16. Microquimerismo na esclerose sistêmica • Seqüências do cromossomo Y foram encontradas no sangueperiférico em 32 das 69 mulheres esclerodérmicas (46%) e em apenas 1 das 25 mulheres normais (4%). • Seqüências do cromossomo Y foram encontradas nas biópsias de pele em 11 das 19 pacientes (58%), entretanto não foram encontradas nas biópsias de pele dos controles. • Ademais, em cada paciente esclerodérmica o teor de seqüência de DNA masculino foi estatisticamente superior entre células da pele em comparação às células do sangue periférico.

17. Microquimerismo na esclerose sistêmica • Recentemente, foi realizado um trabalho com o objetivo de identificar e quantificar uma possível especificidade tecidual do microquimerismo fetal em mulheres com ES. • Múltiplos espécimes de tecidos obtidos em autópsia de mulheres com ES que tiveram filhos homens, assim como de mulheres que haviam morrido de causas não relacionadas à auto-imunidade, foram analisados através de hibridização in situ fluorescente para a detecção de células masculinas. • Os tecidos estudados eram provenientes de glândula adrenal, coração, intestino, rins, fígado, pulmão, linfonodos, pâncreas, paratireóide, pele e baço.

18. Microquimerismo naesclerose sistêmica • Nas mulheres com ES, células masculinas foram identificadas em pelo menos um dos tipos de tecido, sendo encontradas com maior freqüência no baço. • Estas células não foram encontradas nos espécimes teciduais das mulheres que haviam morrido de causas não relacionadas à auto-imunidade. • Esses resultados sugerem que as células fetais migram da circulação periférica para os múltiplos órgãos em mulheres com ES.

19. Microquimerismo na esclerose sistêmica • A presença das células fetais em órgãos internos sugere uma possível participação das mesmas na etiopatogenia da doença. • Alternativamente, esta presença pode representar uma conseqüência da doença em razão da migração de células progenitoras preferencialmente para as áreas de tecido danificado. • Nos últimos anos, alguns dos mecanismos patogênicos responsáveis pelas alterações vistas nos pacientes com ES têm sido parcialmente esclarecidos. • Um número aumentado de células T CD4+ foi encontrado em lesões da pele e em outros órgãos de pacientes com ES nos primeiros estágios da doença.

20. Microquimerismo na esclerose sistêmica • Citocinas capazes de alterar as funções das células endoteliais ou de induzir fibrose foram detectadas no soro e nos tecidos de esclerodérmicos sugerindo, assim, que citocinas secretadas pelas células T ou por outras células do sistema imunológico talvez tenham uma importante participação na patogênese da doença. • As células T CD4+ apresentam duas subpopulações conhecidas como tipo 1 (Th1) e tipo 2 (Th2), distintas pelo perfil de citocinas produzidas. • As células Th1 produzem IL-2, IFNγ e TNFβ, e dessa maneira são responsáveis pela resposta imunológica dependente de fagócito, envolvida na proteção contra parasitas intracelulares.

21. Microquimerismo na esclerose sistêmica • As células Th2 produzem IL-4, IL-5 e IL-13, sendo, então, responsáveis pela resposta mediada por anticorpos e resposta independente de fagócito. • Foi descrita a existência de ativação predominante de células Th2 produtoras de IL-4 em pacientes com esclerose sistêmica, o que poderia estar associado às principais alterações presentes na doença. • A origem dessa resposta imune mediada principalmente por células Th2 nesses pacientes ainda não está clara, mas é intrigante que na GVHD também predomine uma resposta mediada por células Th2.

22. O Quimerismo dos gêmeos dizigóticos • Durante a vida intra-uterina dos pares DZ é possível a ocorrência de anastomoses placentárias devido à proximidade das placentas, e, assim, haver trocas de células circulatórias nucleadas entre os gêmeos. • Células fetais contendo células tronco hematopoiéticas de cada feto são trocadas permanentemente com células tronco do outro feto. • Por ser essa troca de células feita antes do desenvolvimento da imunocompetência, cria-se entre os gêmeos um estado de tolerância imunológica permanente. Beiguelman, Bernardo: O ESTUDO DE GÊMEOS, pág 31-31.

23. O Quimerismo dos gêmeos dizigóticos • Assim, nesses indivíduos coexistem populações celulares geneticamente diferentes, uma vez que são originárias de zigotos distintos. • Em conseqüência dessa tolerância imunológica, em tais tipos de gêmeos não ocorrerá rejeição de enxertos recíprocos eventualmente feitos neles. • Essas observações abalaram profundamente a idéia, divulgada por muito tempo, de que a aceitação de enxerto recíproco de pele em gêmeos humanos serviria para rejeitar a hipótese de que eles seriam DZ. • A existência de quimerismo em gêmeos DZ já vinha sendo demonstrada desde a década de 50, com a constatação, em alguns deles, de uma heterogeneidade na população de hemácias quanto aos grupos sangüíneos.

24. O Quimerismo dos gêmeos dizigóticos • Assim, verificou-se a existência de casos em que um dos indivíduos do par, ou ambos, apresentavam uma população de hemácias do grupo O e outra do grupo A ou B, ou ainda, populações diferentes de hemácias quanto aos grupos sangüíneos do sistema Rh. • Entretanto, a demonstração citogenética da existência desse fenômeno foi feita, pela primeira vez, em 1963, por Chown e colaboradores, que constataram nas culturas de leucócitos de um par DZ em que os gêmeos eram discordantes quanto ao sexo, que 30% das células da menina apresentavam cariótipo masculino (46,XY), enquanto que 22% das células do menino mostravam cariótipo feminino (46,XX).

25. Quimerismo em seres humanos • Na fertilização in vitro, normalmente, se transfere mais de um embrião para ser implantado na mãe. • É justamente isso que explica a elevada incidência de nascimento de gêmeos não idênticos em tais casos. • Esse aumento implica pelo menos um risco proporcional de anomalias raras associadas à gestação de gêmeos, entre as quais o quimerismo. • Em 1998 foi descrito um menino que era uma quimera, pois resultara da fusão de dois óvulos fecundados por dois espermatozóides distintos. Trata-se de um dos raros casos de quimerismo já descritos, e a criança resultou de fertilização in vitro. Um único embrião pode ser formado a partir de dois óvulos e dois espermatozóides diferentes 

26. Médicos de Massachusetts, Estados Unidos, descobriram uma mulher que possui dois tipos de células geneticamente diferentes. • Médicos descobrem mulher criada a partir da fusão de gêmeos. • A paciente, identificada apenas como Jane, foi examinada no Centro Médico Beth Israel Deaconess, em Boston, quando precisou de um transplante de rim, mas seus filhos, que foram concebidos naturalmente, não puderam fazer a doação. • Jane, de 52 anos, e seus filhos não eram biologicamente relacionados. • Exames mostraram que a paciente era uma quimera: a mãe de Jane ficou grávida de gêmeos não idênticos que acabaram se fundindo no útero durante a gestação, formando uma única pessoa. http://www.bbc.co.uk/portuguese/ciencia/story/2003/11/031113_embryofn.shtml

27. Médicos de Massachusetts, Estados Unidos, descobriram uma mulher que possui dois tipos de células geneticamente diferentes. • Jane, segundo os exames, tinha células de um dos gêmeos em seu sangue e também em outros tecidos. Mas os testes realizados em outros tecidos, inclusive nos ovários, mostraram a dominância de células do outro gêmeo. • A condição da paciente foi revelada por acaso e os cientistas afirmam que muitas outras pessoas com essa anomalia genética levam uma vida normal sem saber de sua condição. • Alguns até mostram alguns sinais mais visíveis como olhos de cores diferentes. • Em outros casos, há problemas no sistema reprodutivo da pessoa, sendo encontrados órgãos reprodutores masculinos e femininos, pois estas pessoas possuem células dos dois sexos em seus corpos.

28. Equipe acha primeira quimera partenogenética humana • Cientistas demonstraram pela primeira vez a existência de uma quimera partenogenética humana: um garoto de três anos e meio que tem células com origens genéticas diferentes. • No caso do garoto, algumas células vêm apenas da mãe, e outras são resultado de fecundação normal entre óvulo e espermatozóide. • De acordo com os pesquisadores da Universidade de Edimburgo (Escócia, Reino Unido), o garoto, identificado apenas pelas iniciais FD, não tem apenas células com origens diferentes. • Ele também começou a ser formado antes mesmo da entrada do espermatozóide no óvulo, por meio de um mecanismo que os pesquisadores chamam de auto-ativação. • Por isso, os cientistas britânicos dizem na "Nature Genetics" que FD é um caso único do que chamam "quimera partenogenética". • Devido à mistura de células, o garoto possui, por exemplo, células sangüíneas com o mesmo material genético da mãe, mas seus tendões têm células que mesclam material genético da mãe e do pai.

29. Equipe acha primeira quimera partenogenética humana • Segundo a equipe de Strain, o lado direito de seu rosto é normal. Mas o lado esquerdo é deformado e assimétrico. Nascido de parto normal, ele também demonstra ter um comportamento agressivo e dificuldades de aprendizado. • Os pesquisadores só conseguiram identificar o caso porque o garoto foi descrito como um caso de reversão de sexo: é um menino, mas células suas têm cromossomos sexuais femininos. • Os cientistas concluíram que o garoto só poder ter células com informação genética apenas materna se tiver havido partenogênese. 

30. Equipe acha primeira quimera partenogenética humana La explicación dada por los especialistas a éste fenómeno es que un óvulo no fertilizado se auto-activó y comenzó a dividirse por sí mismo en células idénticas, siendo fertilizada, a continuación, una de éstas células por un espermatozoo del padre, y el conglomerado resultante de células comenzó a desarrollarse como un embrión normal.

31. Equipe acha primeira quimera partenogenética humana • Un caso incidental de partenogénesis parcial en un ser humano ha sido descrito en el New Scientist de fecha 7 de Octubre de 1995 bajo el título "El niño cuya sangre no tiene padre" (El informe relata la investigación de David Bonthron y colaboradores y se refiere al ejemplar de Octubre de 1995 de Nature Genetics, donde se encuentra el informe original): En el caso de los varones, todas las células han de poseer un cromosoma Y, pero en este caso particular de un niño de tres años, las células blancas de su sangre sólo evidenciaron contener cromosomas XX. El autor menciona también que, en ocasiones, los cromosomas femeninos son portadores de un cromosoma X, lo que se conoce como ausencia del gen masculino, y que los especialistas consideraron, en primera instancia, que se trataba de un caso con este síndromelo que padecía el niño. Sin embargo, cuando emplearon tecnología de alta sensibilidad para el DNA, no fueron capaces de detectar ningún rastro de material de cromosoma Y en las células blancas de la sangre del niño. No obstante, se descubrió que la piel del niño era genéticamente diferente a su sangre, y que poseía ambos cromosomas X e Y. • Un análisis más detallado de los cromosomas X de la piel y sangre del niño reveló que todos sus cromosomas X eran idénticos y derivaban por completo de la madre. De manera similar, ambos miembros de cada uno de los 22 pares de cromosomas restantes de su sangre eran idénticos y procedían, por completo, de la madre. La explicación dada por los especialistas a éste fenómeno es que un óvulo no fertilizado se auto-activó y comenzó a dividirse por sí mismo en células idénticas, siendo fertilizada, a continuación, una de éstas células por un espermatozoo del padre, y el conglomerado resultante de células comenzó a desarrollarse como un embrión normal. • Esto ilustra que las células creadas partenogenéticamente en los mamíferos, no siempre son destruidas. En el caso de este niño, fueron capaces de crear un sistema sanguíneo normal. 

32. Médicos descobrem novo tipo de gêmeos nos Estados Unidos • Gêmeos normalmente são classificados como idênticos (com o mesmo DNA)ou fraternos (com DNA diferente). Um grupo de médicos acaba de descobrir, porém, um terceiro tipo de fraternidade, um grau de semelhança intermediário entre os dois tipos já conhecidos. • Um grupo liderado pela pesquisadora Vivienne Souter, do Centro Médico Samaritano Banner Good, nos EUA, fez a descoberta ao analisar o DNA de dois bebês de identidade não-revelada. Um nasceu hermafrodita; o outro é um menino aparentemente normal. • Ao analisar os bebês, os cientistas descobriram que seus alelos (genes de uma das duas cópias de DNA) herdados por parte de mãe eram iguais, mas a herança paterna era diferente. FOLHA DE SÃO PAULO - NOTÍCIA DO DIA: 27/3/2007

33. Médicos descobrem novo tipo de gêmeos nos Estados Unidos • Os gêmeos compartilham 100% dos alelos maternos e aproximadamente 50% dos paternos. • Segundo os pesquisadores, o fenômeno aconteceu porque os gêmeos se originaram de um único óvulo fecundado por dois espermatozóides do mesmo pai. • O zigoto formado teria então se dividido em dois, dando origem a dois embriões. • Ao que tudo indica, o fenômeno é muito raro. Já se sabia que a fertilização dupla era possível: ocorre em cerca de 1% dos casos, mas em geral o embrião não sobrevive. Para que ela resulte em gêmeos semi-idênticos, porém, ainda é preciso que ocorra a divisão do zigoto.

34. Médicos descobrem novo tipo de gêmeos nos Estados Unidos • Além de raros, os gêmeos quase-idênticos são difíceis de descobrir. As duas crianças mencionadas no estudo provavelmente não teriam despertado a curiosidade de cientistas se uma delas não tivesse problemas anatômicos. • Uma característica relevante da composição genética dos gêmeos, descoberta pelos cientistas, é que eles são quimeras, ou seja, nem todas as células no corpo de cada um deles possuía DNA igual. • A proporção de células XX [femininas] e XY [masculinas] varia entre os gêmeos e entre tecidos analisados. • Isso significa que, dependendo da parte do corpo de onde eles extraíam as células para a análise genética, um DNA diferente estava presente, tanto na criança hermafrodita quanto no bebê normal.

35. Médicos descobrem novo tipo de gêmeos nos Estados Unidos • Gêmeos semi-idênticos • Surgem quando dois espermatozóides fecundam um único óvulo, que depois se divide em dois embriões. Quando esse fenômeno raro acontece, os bebês que nascem passam a ter uma herança genética idêntica por parte da mãe, mas diferente por parte de pai. Além disso, as crianças que nascem são consideradas quimeras, nem todas as células de cada uma delas possuem o mesmo DNA.

36. Quimerismo em seres humanos • Diante dos resultados que começam a surgir, deve-se dar cada vez mais atenção para o significado clínico do quimerismo e do mosaicismo. • Embora a fertilização in vitrocontribua para a solução de um número bastante grande de casos de infertilidade, é importante considerar os riscos que corre um casal que opta por esse procedimento. • São necessárias mais pesquisas sobre o tema para que se tenha uma real dimensão dos riscos que oferece, seja nas doenças que pode causar – as de etiologia ainda não conhecidas inclusive – ou mesmo no transplante de células-tronco, que em futuro próximo deverá funcionar como terapia eficaz no combate a algumas doenças. OBS: Cuidar com o termo errôneo carga genética de alguns artigos, esse termo não deve ser utilizado.

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