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EXPOSITION AU DES IN UTERO

EXPOSITION AU DES IN UTERO. Hilde Merckelbagh-Coudrieau, DES Gynécologie-obstétrique 3 octobre 2011. Plan. Historique Principales conséquences masculines et féminines Grands principes de prise en charge (en dehors du suivi de la grossesse). Historique. Constat initial :

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  1. EXPOSITION AU DES IN UTERO Hilde Merckelbagh-Coudrieau, DES Gynécologie-obstétrique 3 octobre 2011

  2. Plan • Historique • Principales conséquences masculines et féminines • Grands principes de prise en charge (en dehors du suivi de la grossesse)

  3. Historique • Constat initial : • Diminution du taux d’oestrogènes urinaires en cas de menace de fausse couche • Déduction : • Les fausses couches résultent d’un manque d’oestrogènes • Conclusion : • En leur donnant des oestrogènes, les femmes enceintes feront moins de fausses couches

  4. Historique 1938 • Découverte du diéthylstilbestrol, œstrogène de synthèse, par un médecin et chimiste anglais Charles Dodds • Le DES devient une « pilule miracle ». 1947 • Début de commercialisation du DES (Distilbène, Stilboestrol-borne)

  5. Historique • Le schéma posologique moyen proposé par Smith : cures répétées à doses progressives de 5 à 125 mg par jour de la 6e à la 35e semaine d'aménorrhée. Modifié de façon extrêmement variable en France, le plus souvent sous forme de cures moins prolongées et de doses moindres. SMITH O.W. Diethylstilbestrol in the prevention and treatment of complications of pregnancy. Am. J. Obst. Gynecol. 1948 SMITH O.W. & Coll. The influence of diethylstilbestrol on the progress and outcome of pregnancy based on a comparison of treated with untreated primigravidas. Am. J. Obstet. Gynecol. 1949

  6. Historique • Indications :« prévention des avortements spontanés, des accouchements prématurés et des hémorragies gravidiques ».  1952 • Pic des prescriptions aux Etats-Unis. DES-france.org

  7. Historique 1953 Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Dieckmann WJ, Am J Obstet Gyn, 1953 Nov. • Etude randomisée double aveugle contre placebo • 840 femmes traitées par le DES, 800 femmes témoins • Inefficacité du DES dans la prévention des fausses couches précoces => Ses conclusions passent inaperçues.

  8. Historique 1957 • "Recommandé pour la prophylaxie de routine dans TOUTES les grossesses...96% de naissances d'enfants vivants avec desPLEX sur une série de 1200 patients - aussi des bébés plus grands et plus forts. Pas de problèmes gastriques ou autres effets secondaires avec desPLEX - que ce soit en dosage fort ou léger. " Parue aux Etats-Unis

  9. Historique 1964 • DES utilisé dans 1,2% des grossesses en France • Les prescriptions augmentent jusqu’en 1971. DES-france.org

  10. Historique 1967 • 5 indications dans le dictionnaire Vidal pour la femme enceinte. • Le Pr Gabriel-Robez embryologiste, met en évidence une action tératogène du DES injecté chez la souris à des doses variables du 9e au 11e jour de gestation. L’intensité et le nombre des lésions sont en rapport avec la dose utilisée. Teratogenic effect of dipropionate of diethylstilbestrol injected in variable doses in mice 9 to 11 days pregnant, C R Seances Soc Biol Fil, 1967 • Aux Etats-Unis, le Pr D.H Carr publie un article démontrant que les fausses couches sont liées à des anomalies génétiques et que la baisse d’oestrogènes est liée à l’arrêt de ces grossesses. Chromosome anomalies as a cause of spontaneous abortion, Am J Obstet Gyn, 1967 Feb

  11. Historique 1971 • Apparition de cas d’adénocarcinome à cellules claires du vagin et du col utérin chez des femmes de 14 à 22 ans exposées au DES in utero =>Interdiction aux Etats-Unis Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. NEJM. Herbst Al, 1971 Apr.

  12. Historique 1976 • Révisé par la Commission Alexandre (S. Veil), le dictionnaire Vidal devient la référence française officielle en matière d’information sur les médicaments. 1977 • Contre-indiqué en France. 1980 • Arrêt des prescriptions chez la femme enceinte • Information et prise en charge des patientes exposées. => Au total, 200 000 femmes en France ayant consommé du DES pendant la grossesse et environ 80 000 filles et 80 000 garçons exposés in utero. (INSERM et chiffres de ventes du laboratoire UCB Pharma)

  13. Principales conséquences Qui est concerné par le DES ? • 1ère génération : femmes ayant pris du DES pendant la grossesse • 2e génération : filles et fils « DES » • 3e génération

  14. Principales conséquences2e génération • Risque d’atteinte génitale • Liée à la période d’exposition au DES (6-17SA), plus qu’à la durée du traitement ou à la dose cumulée

  15. Principales conséquencesFilles « DES » L’impact sur les filles est plus important que sur les garçons. • Adénocarcinome à cellules claires du vagin et du col de l’utérus • Décrit pour la première fois aux Etats-Unis en 1971 • Fréquence : 1/1000 patientes exposées in utero • 80 cas en France • Age moyen au diagnostic : 24,5 ans • Forte diminution depuis 2005

  16. Principales conséquencesFilles « DES » • Dysplasie du col utérin • 2 fois plus fréquente chez les patientes exposées • Anomalies de l’appareil génital • Adénose (30 à 60%) • Hypoplasie du col utérin (20-60%)

  17. Principales conséquencesFilles « DES » • Aspects particuliers du col avec sillon, bourrelet, crêtes • Anomalies de la cavité utérine (utérus en T+++ et de petite taille 50%, hypoplasie utérine 44%, rétrécissement de la cavité, strictions, diverticules) • Anomalies des trompes qui sont grêles, pavillons avec franges mal développées, orifices tubaires étroits

  18. Principales conséquencesFilles « DES » • Troubles de la fertilité • Troubles de l’ovulation (insuffisance ovarienne précoce ?) • Atteinte du col avec anomalie de la glaire • GEU 5% des grossesses • FCSP • FCST (15-24SA) 10 fois plus fréquentes • Accouchement prématuré (50% des femmes exposées accouchent à terme) • Hémorragie de la délivrance

  19. Principales conséquencesFilles « DES » • Cancer du sein • Une étude américaine suggère une augmentation du risque avec une relation effet-dose chez les femmes >40 ans exposées. (RR : 1,91, IC 95% 1,09-3,33) Prenatal diethylstilbestrol exposure and risk of breast cancer, Palmer JR, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2006 Aug • Une étude européenne récente ne met pas en évidence d’augmentation du risque. Cancer risk in DES daughters, Verloop J, Cancer causes control., 2010 Jul

  20. Principales conséquencesFilles « DES » • Troubles psychiatriques • Etude mise en place en 2002 • 1352 mères • Objectif : comparer la survenue de troubles psychiatriques graves et avérés parmi les membres d’une même fratrie exposés ou non au DES in utero, progestatifs ou autres hormones • Résultats : pas de différence significative

  21. Principales conséquencesFils « DES » • Anomalie de la position du méat urinaire (hypospadias) • Kystes bénins de l’épididyme • Hypotrophie testiculaire • Cryptorchidie

  22. Principales conséquences3e génération • Qu’en est-il ? • Hypospadias • Chez les garçons de femmes exposées in utero • Risque modérément accru • Etude en cours sur naissances de garçons 3e génération à la maternité St Vincent de Paul entre 1996 et 2008.

  23. Principales conséquences 3e génération • Troubles du cycle • Léger retard dans l’installation d’un cycle régulier d’environ 6 mois. • Anomalies de l’œsophage • X 10 ? • Complications liées à la prématurité

  24. Grands principes de prise en charge • Comment dépister une exposition au DES ? • L’exposition est connue => Spécialiste pour suivi systématique • L’exposition n’est pas connue : • interrogatoire : antécédents maternels de FC ou difficultés obstétricales pour les patientes nées entre 1948 et 1977 • Examen clinique : anomalies du col ou de l’utérus évocatrices • Images évocatrices à l’hystérographie • Pour toute femme née avant 1977, on recherchera une exposition au DES si GEU, FC à répétition, accouchement prématuré

  25. Grands principes de prise en charge • Quel suivi systématique mettre en place chez une femme exposée au DES in utero ? • Tous les ans • Examen gynécologique recherchant des anomalies du vagin et du col utérin • Frottis du vagin et du col +/- Colposcopie • Mammographie annuelle après 40 ans • Contraception (oestro-progestatifs)

  26. Grands principes de prise en charge • Conduite à tenir en cas de problèmes de fertilité chez une jeune femme exposée au DES in utero ? • Bilan de fertilité standard (au moins test de Huhner, Hystérographie, échographie-doppler : indice de pulsatilité des artères utérines) • Hystéroplastie d’agrandissement ?

  27. Conclusion En France, les conséquences de l’utilisation du DES sont toujours d’actualité pour les 3 générations exposées. Pour la 2e génération notamment, le pic d’utilisation du DES se situant entre 1964 et 1974, l’âge de procréer pour les filles exposées in utero se situe en majeure partie entre 1975 et 2015. Enfin, l’arrivée de la 3e génération va permettre de déterminer s’il existe ou non une transmission génétique.

  28. Conclusion • « L'histoire du DES est toujours à rappeler et à enseigner pour réfléchir aux conséquences du manque de rigueur de l’évaluation clinique avant la mise sur le marché, et de la lenteur à prendre en compte des effets indésirables aprèscommercialisation ». La revue Prescrire 15 septembre 2007

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