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第五章 补体系统

第五章 补体系统. 第一节 概 述. 补体的发现 1894 年 , Bordet 实验： 新鲜的 山羊抗霍乱血清 溶解霍乱弧菌. Jules Bordet (1870-1961) 1919 Nobel Prize. 概念 补体 （ complement ，C） 是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的 一组 经活化后具有 酶 活性的蛋白质 补体系统 是由 30 余种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统. 补体系统的组成和理化性质 组成 补体 固有成分 ★

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第五章 补体系统

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Presentation Transcript

  1. 第五章 补体系统

  2. 第一节 概 述 补体的发现 1894年, Bordet 实验： 新鲜的 山羊抗霍乱血清 溶解霍乱弧菌 Jules Bordet (1870-1961) 1919 Nobel Prize

  3. 概念 • 补体（complement ，C）是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质 • 补体系统是由30余种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统

  4. 补体系统的组成和理化性质 • 组成 补体固有成分★ 经典激活途径的成分（C1、C4、C2） 甘露聚糖结合凝集素(MBL)激活途径的 MBL、丝氨酸蛋白酶 旁路激活途径的成分（P、D、B因子） 共同：C3、C5~C9 补体调节蛋白:C1抑制物、I、H 补体的受体：表达于不同类型细胞表面

  5. 理化特性 糖蛋白，多为β球蛋白 由肝细胞、巨噬细胞 小肠上皮细胞及脾细胞等产生 C3含量最高，D因子含量最低 性质极不稳定，易失活 (56℃30分钟使多数补体失活)

  6. 补体系统的命名 参与经典激活途径的固有成分 “C”，如C1（q、r、s），C2，┄C9 补体系统的其他成分 “大写字母+因子”，如B因子、D因子等 补体调节蛋白 功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白等

  7. 补体受体 以其结合对象命名，如C1qR、C5aR 补体活化的裂解片段 小写字母表示，如 C3a、C3b 具有酶活性的成分或复合物 加一横线表示，如 C1，C3bBb 已失活的补体成分 符号前冠以“i”表示，如 iC3b

  8. 第二节 补体的激活 • 概念 在某些激活物质的作用下，各补体成分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式依次活化，并表现出各种生物学活性的过程，亦称补体级联反应

  9. 经典途径（classical pathway） MBL途径(MBL pathway） 旁路途径（alternative pathway） 激活途径 共同末端通路 膜攻击复合物(MAC) 溶细胞效应

  10. 经典激活途径 ★ • 主要激活物质 特异性抗体（IgG或IgM）与抗原形成的 免疫复合物（IC） • 参与成分 C1（C1q、C1r、C1s）C4、C2、C3 • 激活过程

  11. Ag-Ab复合物 C1q  C1r活化 C1s 活化 C1酯酶 识别阶段 C1识别免疫复物 形成C1酯酶

  12. 活化阶段 形成C3转化酶（C4b2b）、C5转化酶（C4b2b3b）

  13. 活化过程

  14. Ag+Ab AgAb复合物 C1qrs C1qrs C4 C4b C4b2 C4b2b C4b2b3b C2a C2 C4a C3 C3b C3a 补体经典激活途径示意图

  15. MBL途径 MBL（甘露聚糖结合凝集素 ） 主要激活物 多种病原微生物(表面的糖结构) • 参与成分 MBL复合物 MBL MASP-1 (MBL相关的丝氨酸蛋白酶，水解C3) MASP-2 (水解C4 、C2) C4、C2、C3

  16. 激活过程 MBL+配体 构象改变 激活MASP 活化的MASP 具有与活化的C1s 同样的生物活性 可水解C4 和C2 MBL(结构似C1q)

  17. 旁路激活途径 越过C1、C4、C2，直接激活C3 不依赖Ab、IC，为非特异性 • 主要激活物质 　 细菌细胞壁成分 凝聚的IgA和IgG4、眼镜蛇毒素等 • 参与成分 C3，B、D、P、H、I等因子

  18. 激活过程 生理准备阶段:低水平C3b和C3转化酶的形成 自身细胞

  19. 活化阶段: 激活物为C3b或C3bBb， 微生物表面缺乏调节蛋白，使旁路途径从准备阶段过渡到正式激活阶段。

  20. 旁路途径的两个特点： 旁路途径可以识别“自己”和“非己” 自身细胞表面，C3b被调节蛋白灭活 　　 微生物表面，C3b与B因子形成稳定的C3bBb 旁路途径是补体系统重要的放大机制 C3bBb催化产生更多C3b 再次参加旁路激活 形成更多C3bBb

  21. 补体活化的共同终末效应 • MAC的组装 C5转化酶启动终末成分（C5、6、7、8、9）活化形成膜攻击复合物（MAC）导致靶细胞的溶解 C5转化酶 C6 C7 C5 C5b C5b6 C5b67 C8 C5a （n=12-16）nC9 C5b6789 （MAC）

  22. MAC的效应机制 • MAC形成的小孔使得小的可溶性分子、离子以及水分子自由透过胞膜，细胞渗透压降低，细胞溶解 • 致死性Ca2＋进入细胞使细胞死亡

  23. 經典途徑 MBL途徑 旁路途徑 抗原抗体复合物 病原体表面糖結构 細菌細胞壁结构 前段反应 C1qrs C4、C2 MBL-MASP C4、C2 B因子,D因子,P因子 C3 共同末端通路 C5 C6 C7 C8 C9 MAC

  24. 三种激活途径的主要区别 MBL途径 旁路途径 比较项目 经典途径 激活物 细菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚IgG4/IgA等 IgM/IgG1~3与抗原形成的免疫复合物 细菌等微生物 MBL 、MASP C2-C9 C3、B、D、P因子C5~C9 固有成份 C1~C9 Ca++、Mg++ Ca++、Mg++ Mg++ 所需离子 C4b2b C4b2b C3bBb(P) C3转化酶 C3bnBb(P) C4b2b3b C4b2b3b C5转化酶 参与非特异性免疫在感染早期起作用 在特异性体液免疫的效应阶段起作用 参与非特异性免疫在感染早期起作用 生物学作用 是否依赖Ab 是 否 否

  25. 第三节 补体活化的调控 自身衰变的调节 C3转化酶和C5转化酶均易衰变失活 游离的C4b、C3b、C5b也易失活 补体裂解片断必须在特定微环境中才发挥作用 调节因子的作用 经典途径的调节 • C1抑制分子（C1INH） 结合活化的C1r和C1s，使之失去酶解能力

  26. C4结合蛋白（C4bp） 结合C4b，抑制C4b与C2的结合 防止C3转化酶的组装 • I因子可裂解 C3b、C4b 裂解C3b为iC3b和C3f, 继而裂解iC3b为C3c和C3dg 裂解C4b为C4c和C4d

  27. I因子裂解 C4b • 膜辅助蛋白（MCP） 促I因子介导的C4b裂解

  28. 衰变加速因子（DAF）同C2竞争与C4b结合 ＤＡＦ的作用

  29. 旁路途径的调节 • 抑制旁路途径C3转化酶的组装 H因子与B因子竞争结合C3b • 抑制旁路途径C3转化酶形成 I因子裂解 C3b，H因子作为辅助因子促I因子裂解

  30. MAC形成的调节 • 同源限制因子（HRF） • C8结合蛋白,干扰C9与C8结合

  31. 膜反应性溶解抑制物（MIRL）---CD59 • 阻碍C7、C8与C5b－6复合物结合

  32. 第四节 补体的生物学作用 参与宿主早期抗感染免疫 • 溶菌、溶细胞作用 补体激活后，在靶细胞表面形成MAC，使细胞被溶解 感染早期，主要通过旁路途径和MBL途径 例 脑膜炎球菌感染 特异性抗体产生后，主要靠经典途径 例 输血反应

  33. 调理作用 C3b、C4b、iC3b促吞噬细胞的吞噬作用 Ag--氨基端-C3b-羧基端-- C3bR--吞噬细胞

  34. 引起炎症反应 炎症介质作用（C3a、C4a、C5a、C2a） 过敏毒素作用（C3a、C4a、C5a） 趋化作用（C3a、C5a、C567）

  35. 维护机体内环境稳定 • 清除免疫复合物 减少IC的产生，溶解已生成的IC IC-C3b-C3bR-血细胞大颗粒易被清除 • 清除凋亡细胞 (C1q、C3b、iC3b)识别结合凋亡细胞 被吞噬细胞清除

  36. 参与适应性免疫 • 补体参与免疫应答的诱导 • 补体参与免疫细胞的增殖分化 • 补体参与免疫应答的效应阶段 （细胞毒作用、调理作用、清除IC作用） • 补体参与免疫记忆 补体与其他酶系统的相互作用 补体系统与凝血、纤溶、激肽系统间的 相互影响与调节

  37. 小 结 掌握： 补体的概念 组成 特性 补体的三条激活途径（区别） 补体的生物学活性 掌握概念： 补体、MAC 经典途径、MBL途径、旁路途径

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