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What’s New — 老问题，新发现

What’s New — 老问题，新发现. 山东省皮肤病性病防治研究所 2012 年 6 月 27-28 日 呼和浩特. 麻风易感性研究. Identification of two new loci at IL23R and RAB32 that influence susceptibility to leprosy Zhang FR et al. Nature Genetics ； 2011. 全基因组关联分析： 706 麻风患者和 5581 对照 验证： top 24 SNP: 3301 麻风患者和 5299 对照

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  1. What’s New — 老问题，新发现 山东省皮肤病性病防治研究所 2012年6月27-28日 呼和浩特

  2. 麻风易感性研究

  3. Identification of two new loci at IL23R and RAB32 that influence susceptibility to leprosyZhang FR et al. Nature Genetics； 2011. • 全基因组关联分析：706 麻风患者和5581 对照 • 验证：top 24 SNP: 3301 麻风患者和5299 对照 • 发现： two new loci at IL23R and RAB32

  4. Class-I human leukocyte alleles in leprosy patients from southern Brazil. （巴西南部麻风患者I 类人白细胞等位基因研究)Rev Soc Bras Med Trop. 2011; 44(5): 616-620. • 目的：研究HLAI类基因在巴西南部麻风患者中的作用 • 方法：225名病人，450名对照 • 结果：没有发现HLA-I类等位基因与麻风发病相关，建议进一步研究，因为HLA和KIR间的相关性对麻风固有免疫反应很重要。

  5. Distribution of the HLA class II frequency alleles in patients with leprosy from the mid-west Brazil. (巴西中西部麻风患者HLA II类等位基因的分布)Int J Immunogenet, 2011; 38（3）：255-8 • 70名麻风病人（2名结核样型，17例瘤型，51例中间界限类），77名对照 • 结果：DRB11等位基因可能与巴西瘤型麻风的易感性相关。

  6. Genetic variants of the MRC1 gene and the IFNG gene are associated with leprosy in Han Chinese from southern-west China. (MRC1 基因和IFNG基因的遗传变异与中国西南部汉族麻风相关）中科院昆明动物研究所： Hum Genet, 2012; (3) • 527名麻风病人和583名对照 • 结果：MRC1基因的rs692527 和rs34856358 与少菌型麻风有关，IFNG基因的rs3138557与多菌性麻风相关，这两个基因在麻风发病中的作用有待进一步研究。

  7. Association of variants in BAT1-LTA-TNF-BTNL2 genes within 6p21.3 region show graded risk to leprosy in unrelated cohorts of Indian population.Human Genet. 2011; (10) Chromosome 2p14 is linked to susceptibility to leprosy Yang Q et al. （山东省皮研所）PLos One, 2011; 5(10) 23个多发家系 全基因组SNP联锁分析 结果：在Chromosome 2p14上发现了一个新的联锁位点

  8. 如何看基础研究 • 使人们对事物的本质（麻风的易感性）有更全面、更深入、更准确的了解 • 基础研究是科学进步的主要源泉和动力 • 基础研究具有潜在的应用价值

  9. 麻风诊断

  10. Evaluation of qPCR-based assays for leprosy diagnosis directly in clinical specimensPLos Neql Trop Dis, 2011 5(10):31354 • 目的：评价qPCR的敏感性和特异性 • 方法：对冰冻保存标本应用qPCR扩增和比较不同的麻风基因（SodA,165 rRNA，RLEP, Ag 85B） • 62名病人，21例MB, 26例PB, 10名其他皮肤病和5名志愿者对照。 • 结果：RLEP法的敏感性最高

  11. Diagnosing leprosy: revisiting the role of the slit-skin smear with critical analysis of the applicability of polymerase chain reaction in diagnosis. 重视皮肤查菌与应用PCR在麻风诊断中的作用Int J Dermatol, 2011; 50(12): 1521527 • 皮肤查菌是麻风诊断的常规方法 • PCR是一种简单而敏感的诊断方法 • 目的：比较两者的诊断效力 • 方法：应用麻风杆菌特异的 372-bp 片段。共164例 • 结果：PCR 阳性： 82.3%. PCR敏感性: MB 85.9% >皮肤涂片 59.8%；PB 75.4% 1.8%; • 所有多菌型无论是PCR 还是皮肤涂片均为100%。 • 结论：提高诊断，特别是疑难病例和少菌型。

  12. Histopathological examination of nerve samples from pure neural leprosy patients: obtaining maximum information to improve diagnostic efficacy.纯神经炎麻风神经标本的组织病理检查：获取最大信息以改善诊断效力Mem Inst Oswaldo Cruz. 2012; 107(2) : 246-53. • 纯神经炎麻风的诊断：神经穿刺涂片抗酸菌检查阴性时，神经组织病理的改变对诊断很重要（结合PCR） • 340神经标本，144条来自纯神经炎患者，196条来自无周围神经炎麻风患者 • 结果：与无周围神经炎麻风患者相比，纯神经炎标本无论神经内抗酸菌是阴性还是阳性，都有更多的组织病理特征：上皮样肉芽肿、单一核细胞浸润、纤维化、神经束膜和鞘膜下水肿以及有髓神经数量的减少。 • 多因素分析：单一核细胞浸润和神经束膜纤维化在PNL中更常见。 • 作者认为：即使神经内抗酸菌检查阴性，如组织学上出现上述改变，也有助于PNL的诊断（适当结合临床、流行病学和实验室）。

  13. Hansens’ disease in a general hospital: uncommon presentations and delay in diagnosis. JEADV, 2008. • 研究问题：即使在麻风流行区麻风病常误诊，为什么？ • 研究方法：2年共23名各型麻风，在入综合医院皮肤科时，收集首诊确诊率。 • 结果：首诊确诊率为23%，全部为LL型麻风。 • 原因：（1）医生想不到； （2）部分患者的表现少见。 • 弥漫性浸润（Lucio’s leprosy） • 手足弥漫性水肿 • 掌蔗紫绀 • 持久性足溃疡，常规治疗无效 • 持久性鼻炎、鼻塞和血性分泌物 • 结缔组织病（SLE）的体征和症状 • 类风湿表现（关节炎、肿胀手综合征、皮肤血管炎、肌炎（伴有或不伴有结节性红斑） • 结节性红斑 • 多形红斑

  14. 联合化疗

  15. A randomized controlled trail assessing the effect of adding clarithromycin, ofloxacin and minocycline in the treatment of single lesion PB leprosy in Agra District, IndiaLepr Rev, 2011; 82 (1):46-54. • WHO 推荐单一皮损BT麻风可用ROM (利福平600mg, 氧氟沙星400mg, 美满霉素 100mg) • 该方案的疗效逊于WHOX6月方案。 • 环丙沙星是较强的麻风菌杀菌药，在ROM方案基础上增加环丙沙星可能会提高疗效。 • 方案：ROM vs C-ROM， 观察2年 • 结果：治愈率: 93% vs 91%; 复发率： 3 vs 2

  16. Relapse study in smear positive multibacillary leprosy after 1 year WHO-multi-drug therapy in Cebu, Philippines.Lepr Rev, 2011; 82(1): 65-69. • WHO-MDT x 1年 • 例数：300例MB麻风 • 随访：1913人年，平均6.4人年 • 复发率：0.3% (0.52/人年)； BI≥4+ 的复发率0.6%

  17. Does clofazimine prevent erythema nodosum leprosum (ENL) in leprosy? A retrospective study, comparing the experience of multibacillary patients receiving either 12 or 24 months WHO-MDT.Lepr Rev, 2011; 82(3):213-21. • 目的：比较12个月和24个月方案病人ENL的发生、严重程度和病程的差异 • 方法：296 病人服用两年的MDT；293病人服用1年MDT，回顾性分析； • 结果：ENL 在两组发生频率相似，但1年方案组ENL的病程和严重程度较重; • 建议：进一步研究

  18. Adverse effects of MDT in leprosy, a two years’ experience in tertiary health care centre in the tribal region of Chhattisgarh state, India.Lepr Rev, 2011; 82(1): 17-42. • 前瞻性，观察性 • 183名病人，7人不符合入选条件，最后入选176名病人（MB：106，60%；PB: 70, 40%） • 79人（45%）共发生了97人次联合化疗毒副作用； • 氨苯砜：73人（73/176=41%）； • 利福平：8人（8/176=5%）； • B663: 16人(16/176=24%)； • 79人中28人（35%）有一种以上的毒副作用；18人（23%）对两种药物有毒副反应；

  19. 畸残防治

  20. Potential effect of the World Health Organization’s 2011–2015 global leprosy strategy on the prevalence of grade 2 disability: a trend analysisBull World Health Organ. 2011 July 1; 89(7): 487–495. • 对巴西、中国、印度和泰国的资料进行了分析： • 自1995年以来，全球每5年G2D发病率下降7.7%, 要达到WHO35%的要求还有很大距离； • 到2015年，G2D人数全国(中国)为52，000；新病例中G2D人数对总G2D流行率的贡献率为3%，如维持现有政策不变，到2035年G2D的流行率将减少50%。

  21. Risk of developing disability in pre and post-MDT among MB leprosy: Agra MB cohort study（多菌型麻风化疗前、后畸残发生的危险性：阿格拉MB队列研究）Br J Med, 2012 (5) 2001-6年新确诊MB麻风，289人，随访到2011年4月 • 目的：1、初始目的：麻风治愈率、复发和畸残 • 2、本研究目的：MB麻风联疗前、后畸残的发生率和危险因素 • 发现：1、化疗前（确诊时）：畸残流行率10%； • 2、受累神经 ≥ 3条，畸残率高； • 3、畸残率随年龄增加而增高； • 4、男性高于女性； • 5、晚期病人（BL+LL）高于早期病人（TT+BT）； • 畸残发病率：1、总：2.74/100人年；化疗组：2.64/100人年；失访组：2.84/人年，P>0.05 • 结论：1、早发现、早治疗可降低畸残率 • 2、确诊时的神经损害越严重，发生新畸残的危险性越大 • 3、联合化疗的规则性似乎并不影响畸残率，有待进一步研究。

  22. NINJURIN 1 single nucleotide polymorphism and nerve damage in leprosyInfect Genet Evol. 2012; • NINJURIN 1是一种细胞粘连分子，参与周围神经损害后的修复。 • 218名麻风和244名对照 • 结果：C 等位基因型（a/a 110）在神经损害患者中高表达， • 携带CC基因（a/a / a/a）患者发生神经损害的危险性是携带AA基因型（asp/asp）患者的4.21倍。因此，C等位基因是麻风预后的标记。

  23. 化学预防

  24. Effectiveness of single dose rifampicin in preventing leprosy in close contacts of patients with newly diagnosed leprosy: cluster randomised controlled trialBMJ 2008; 336(7647): 761-764 • 目的：确定单剂量利福平化学预防麻风密切接触者的效果 • 双盲、随机、安慰剂对照研究; • 1037 名新诊断麻风病人，28 092 密切接触者, 21 711人; • 单剂量利福平（600mg)，先症病人治疗后的第二个月开始服药，随访4年； • 结果：18 869人（87%）完成4年的随访；随访中安慰剂组91人/9452人，利福平组59人/9417人发生了麻风。随访2年时，预防有效率为57%（33%-72%）；每给297人（176-537）服药可预防1人发病；随访4年时，两组无统计学差异。 • 结论：单剂量利福平预防麻风密切接触者在随访2年有效，4年时两组无差异。

  25. Cost-Effectiveness of a Chemoprophylactic Intervention with Single Dose Rifampicin in Contacts of New Leprosy PatientsPLoS Negl Trop Dis. 2010 November; 4(11): e874. • 目的：分析化学预防麻风的投入产出效益; • 方法：经济效果分析：化学预防vsMDT； • 结果：每预防1名新病人需投入158美元，社会和邻居的邻居的接触者预防效果（$214）优于挨门邻居($497)和家庭内接触者($856)。 • 结论：化学预防是有效的，但是否实施需考虑可接受性和可行性。

  26. Acceptability of chemoprophylaxis for household contacts of leprosy patients in Bangladesh: a qualitative study. Lepr Rev, 2011 Jun;82(2):178-87. • 背景：对密切接触者进行化学预防是降低麻风发病的方法之一，但需要暴露患者的诊断。 • 目的：评价暴露麻风诊断的大众可接受性和预防服药的态度。 • 方法：定性研究（小组访谈），来自两个村庄和一个城镇的136名社区居民，以及14名卫生人员； • 结果：参与研究的居民并不反对将麻风患者的诊断告知家庭内成员和近亲，但不愿意告知邻居和社会接触者，由于存在歧视。如果他们的密切接触者诊断麻风，所有访谈者都愿意服药，即使告知预防服药并非100%有效。 • 结论：对家庭内接触者进行预防服药是可为大众接受的，但对其他接触者需要进行采取其他措施。

  27. 研究地点：4.4百万人口，2002年新发病人1317人；研究地点：4.4百万人口，2002年新发病人1317人； • 家庭内发病率25%； • 接触者的分类与我国的不同；

  28. 麻风反应

  29. Genetic and Immunological Evidence Implicates Interleukin 6 as a Susceptibility Gene for Leprosy Type 2 ReactionJ Infect Dis. 2012 May;205(9):1417-24. Epub 2012 Mar 29. • 巴西409名麻风监测I型和II型麻风反应 • 在T2R and IL-6 标签单核苷酸多态性rs2069832 (P = .002), rs2069840 (P = .03), and rs2069845 (P = .04), 与IL-6 位点和IL-6 功能变异区 rs1800795 (P = .005)相关. 此外，II性麻风反应病人的IL-6血浆水平 与IL-6 基因型相关 (P = .04). IL-6 variants 和T1R间无关联。 • 结论：找出麻风反应的预测因素对采取预防措施具有重大影响。

  30. Circulating levels of insulin-like growth factor-1 correlate with disease status in leprosyBMC Infect Dis, 2011; 11:339. • 目的：评价胰岛素样生长因子循环水平与麻风病状态的关系 • 方法：检测各型麻风治疗前、后循环IGF-1/IGFBP-3水平 • 结果: • 确诊时：NR-BL和NR-LL麻风与NR-BT和对照相比，IGF-1/IGFBP-3明显降低 • 治疗后：BL/LL病人的IGF-1水平恢复到正常。 • ENL反应时：R LL病人的水平降低到NR LL病人水平。 • 结论：IGF系统的改变反映了宿主对麻风菌的免疫反应，可作为诊断时预判ENL的生物标志。

  31. The effect of systemic corticosteroid therapy on the expression of toll-like receptor-2 and -4 in the cutaneous lesions of leprosy type 1 reactionsBr J Derm. 2012, (2) • 目的：检测麻风I型反应在皮质类固醇治疗前、中、后皮损中toll样受体的表达。 • 结果：TLR-2 and TLR-4基因和蛋白表达在皮质类固醇治疗后下降。 • 表明： TLR-2 and TLR-4在麻风I型反应中发挥重要作用。

  32. Comparative efficacy of thalidomide and prednisolone in the treatment of moderate to severe ENL: a randomized study. Australa J Dermatol. 2009; 50(3): 181-185. • 60例ENL病人反应停组30例，300mg/天 x 1周，渐减量；强的松龙组30例，40mg/天 x 2周， 每2周减10mg;结果：反应停组控制临床症状效果快，复发率低，缓解期长。 • The role of thalidomide in the management of erythema nodosum leprosum. • Lepr Rev, 2007; 78(3):197-215

  33. Azathioprine as a steroid-sparring agent in leprosy type-2 reactions: report of nine casesLepr Rev, 2011; 82(3): 304-309.

  34. 其他

  35. Hypersensitivity reactions to Dapsone: a systemic review氨苯砜超敏反应：系统性文献复习Acta Derma Venereol 2012. • 共复习114个研究，336名病人 • 主要资料总结： • 潜伏期：28天（6小时—21周） • 发热：96.6%； 粘膜损害：92%； 肝炎： 81.9%； 淋巴结肿大：73.7% • 完全型（4个症状）：61.6% • 嗜酸性粒细胞增高：45.4%； 白细胞增高：58.5%； • 恢复期：6天到数月；死亡率9.9%； • 死因依次为：肝衰、休克、肺衰、多脏器衰竭、骨髓衰竭 • 死亡危险因素:单因素分析（粘膜损害，OR=10.96; 肝炎，OR=8.2） • 多因素分析：年龄（P=0.04）

  36. Detection of mutations in folp1, rpoB and gyA genes of M. Leprae by direct PCR-direct sequencing- A rapid tool for screening drug resistance in leprosyLepr Rev, 2011; 82(1): 36-45. • 传统的鼠足垫技术费时费力，已不再用于麻风菌耐药的检测。 • Direct PCR-direct sequencing: • 388 bp folp1 基因 --- 氨苯砜 • 305 bp rpoB 基因 --- 利福平 • 342 bp gyrA 基因 --- 氧氟沙星 • 尚未发现氯苯吩嗪耐药基因

  37. 谢谢！

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