2006-2010 - historický přelom v možnosti léčby DMD/BMD ?

1. Centrální databáze českých pacientů s Duchenneovou/Beckerovou svalovou dystrofií, obsahující jejich fenotypový a genotypový profil pro účely budoucích mezinárodních intervenčních studií a vývoje moderních terapeutických strategií.

2. 2006-2010 - historický přelom v možnosti léčby DMD/BMD ? • Jsme na to připraveni ??

3. Prevalence DMD/BMD • v USA (300 milionů) 15 000 • v ČR (10 milionů) 500 chlapců + minimálně stejný počet asymptomatických přenašeček

4. Světová centra výzkumu • CepTor Corporation, Hunt Valley, MD, USA • Santhera Pharmaceuticals AG, Liestal, Švýcarsko • PTC Therapeutics, South Plainfield, NJ, USA • Evropské neuromuskulární konsorcium (ENMC) • Center for Human and Clinical Genetics, Leiden University Medical Center, Nizozemí • Dubowitz Neuromuscular Centre, Londýn,UK

5. Centrální databáze • Fenotypový profil – věk manifestace prvních klinických příznaků, klinický neurologický nález, svalový test, stupeň soběstačnosti, možnost samostatného stoje, chůze, deformity skeletu, skolióza, respirační problémy

6. EMG nález • laboratorní hodnoty – CK,LD,ALT,AST a jejich dynamika v čase • Histologický nález ze svalové biopsie – úplná nebo částečná absence dystrofinu

7. Centrální databáze • Genotypový profil – delece jednotlivých exonů (celkem 79, hot spots v 19 z nich) dystrofinového genu nebo bodové mutace .

8. Význam centrální databáze • Kompletní zmapování českých pacientů jako reprezentativního vzorku evropské populace • Stanovení prevalence jednotlivých typů mutací v dystrofinovém genu • Sledování přenosu mutace v rodinách – asymptomatické přenašečky + bratři pacientů (dosud asymptomatičtí)

9. Význam centrální databáze • Účast v mezinárodních klinických studiích – soubor pacientů s určitým typem mutace nebo specifickými klinickými rysy. • V případě nalezení účinné terapie – jasná a rychlá indikace – kdo je vhodný kandidát pro konkrétní lék nebo léčebou metodu

10. Pilotní verze databáze • MS Access • Podepsaný informovaný souhlas zákonných zástupců • Základní sklad informací • Jádro definitivní on-line databáze

11. Dear Dr. Vondracek, • Thank you for your interest in working with CepTor for clinical trials in Duchenne MuscularDystrophy. It sounds like you have a significant population of DMD patients who could qualify for clinical trials.  • As you know, we are working on a calpain inhibitor to attempt to decrease muscle degeneration in these patients. Calpain activation has been shown to have a causal link to muscledegeneration in the mdx mouse model of DMD (Spencer, 2002—see attached). Our product, C101 (Myodur), is designed for specific muscle targeting via the carnitine receptor (OCTN2--organic cation transporter). We are currently in preclinical trials, with plans to start a Phase 1 trial in 2006. Although Phase 1 will be conducted in the US, we anticipate that Phase 2/3 will also include sites in Europe. I am also attaching a recent company write up from Bioworld Today which details our development program. • I would very much enjoy having further discussion with you as we draw nearer to a Phase 2 trial. If you happen to come to the US, please let me know--it is always nice to meet face to face! We will stay in touch as the program progresses. Best regards, • Terri • Theresa M. Michele, MD • Vice President, Clinical Research, CepTor Corporation • 200 International Circle, Suite 5100 • Hunt Valley, MD21030 • Phone: 410-527-9998, ext. 29 • Fax: 410-527-9867 • e-mail: tmichele@ceptorcorp.com

12. Dear Dr. Vondracek •  please accept this mail as my reply to your letter dated February 17. With great interest I realize that the University Hospital in Brno is specialized in the treatment of neuromuscular disorders and that you intend to create a central database of Czech DMD/BMD patients. • I would be interested to learn more about the DMD patient population you have access to. Could you provide us the number and age-distribution of the DMD patients ? – this might be useful for the design of future trials. • At this point I can inform you that our in-house program is still in preclinical stage, but I am delighted to stay in contact to inform you on any new developments. •  Looking forward to staying in contact •  Sincerely, • Thomas Meier, Ph.D. (CSO) • Santhera Pharmaceuticals AG • Hammerstrasse 25 • CH-4410 Liestal, Switzerland

13. Definitivní verze databáze • Grant IGA MZ ČR • FN Brno + Masarykova univerzita • Datum podání na MZ 29.4.2005 • Datum vyhodnocení 30.11.2005 • Datum realizace (3 roky) 1.1.2006 - 31.12.2008

14. Rozpočet • 2006 316 000 Kč • 2007 326 000 Kč • 2008 326 000 Kč • Celkem 968 000 Kč

15. Řešitelský tým • MUDr. Petr Vondráček, Ph.D. Klinika dětské neurologie FN Brno – řešitel a koordinátor projektu, neurolog, klinická a elektrofyziologická diagnostika, zajištění mezinárodní spolupráce

16. Odborní spolupracovníci • Prim. MUDr. Hana Ošlejšková - dětský neurolog • MUDr. Markéta Hermanová, Ph.D. - patologický anatom • Prim. MUDr. Renata Gaillyová - klinický genetik • RNDr. Lenka Fajkusová, CSc. - molekulární biolog • lékař absolvent – postgraduální student na Klinice dětské neurologie

17. Spoluřešitel • Doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.Centrum biostatistiky a analýz lékařské a přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity. Zajištění veškerých informačních technologií, datových a statistických výstupů • Ing. Petr Brabec • Datový manager

18. Časový harmonogram • rok 2006 • - Převedení pilotní verze databáze do on-line zabezpečeného systému • - Shromažďování dat o pacientech a přenašečkách • - Pacienti s verifikovanou DMD/BMD, u kterých zatím nebyla prokázána kauzální mutace v dystrofinovém genu budou došetřeni pomocí moderních metod (RT-PCR, DHPLC) • - Rozvíjení spolupráce se zahraničními výzkumnými centry • rok 2007 •  - Průběžná digitalizace dat, analýza dat, průběžné datové a statistické výstupy projektu • - Rozšiřování databáze aktivním vyhledáváním pacientů s DMD/BMD v celé ČR • - Došetřování pacientů s nejasnou diagnózou nebo nejasným statutem přenašečství na našem pracovišti • - Pokračování zahraniční spolupráce 

19. rok 2008 • - Průběžná modifikace databáze na základě zpětné vazby od zahraničních partnerů • - Pokračování softwarových prací na optimalizaci databáze • - Další rozšiřování databáze • - Tvorba výsledných datových a statistických výstupů • - Praktické využití databáze při mezinárodních intervenčních studiích

20. Centrální datový sklad bude vytvořen v databázovém systému Oracle • Přístup do databáze pro zadávání dat bude řešen prostřednictvím webového rozhraní • Veškerá komunikace mezi klientem a serverem bude probíhat přes zabezpečený protokol https s použitím 128-bitového šifrování • Přístup do databáze bude dále chráněn hierarchickým systémem přístupových práv (tzv. účty) chráněných uživatelským jménem a heslem • Nastavení účtů pak umožní jednotlivým centrům správu dat vlastních pacientů bez možnosti prohlížet nebo upravovat data jiná

21. Kontrolu nad plněním a stavem celé databáze bude provádět centrálnípracoviště • Toto řešení umožní velmi flexibilní a efektivní správu celého systému a okamžité vyhodnocování stavu databáze • Současně bude možné využívat pro hodnocení dat lokální software, který komunikuje s centrální databází pomocí šifrovaného přenosu https s použitím 128 bit certifikátu • Lokální software je vytvořen v prostředí jazyka Visual C++ a je schopen tvorby zásadních analýz a přehledných reportů sloužících k základnímu vyhodnocování dat pomocí rozsáhlých statistických knihoven.

22. Dosažení cíle • Zařazení našich pacientů do mezinárodních klinických studií a garance, že budou mezi prvními na světě, kterým bude aplikována účinná terapie.