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北京大学人民医院 徐成斌

北京大学人民医院 徐成斌. 目 录. 概念. 1. 他汀后剩留血脂异常的心血管风险. 2. 降低中国人群心血管风险的主要策略. 3. 大血管风险. 心血管风险概念. 指 心肌梗死、脑卒中及心血管死亡风险. 微血管风险. 指糖尿病肾病、视网膜病变及周围神经病变等风险. 狭义剩留 心血管风险. 指他汀后剩留血脂异常的心血管风险. 指心血管病的主要危险 LDL-C 、血压及血糖下降达到标准靶目标值后剩留的心血管风险，即如糖尿病治疗后剩留心血管风险。. 广义剩留 心血管风险. 目 录. 概念. 1. 他汀后剩留血脂异常的心血管风险. 2.

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  1. 北京大学人民医院 徐成斌

  2. 目 录 概念 1 他汀后剩留血脂异常的心血管风险 2 降低中国人群心血管风险的主要策略 3

  3. 大血管风险 心血管风险概念 指心肌梗死、脑卒中及心血管死亡风险 微血管风险 指糖尿病肾病、视网膜病变及周围神经病变等风险 狭义剩留 心血管风险 指他汀后剩留血脂异常的心血管风险 指心血管病的主要危险LDL-C、血压及血糖下降达到标准靶目标值后剩留的心血管风险，即如糖尿病治疗后剩留心血管风险。 广义剩留 心血管风险

  4. 目 录 概念 1 他汀后剩留血脂异常的心血管风险 2 降低中国人群心血管风险的主要策略 3

  5. 22.6 15.9/13.2 安慰剂组5年心梗发生率（％） 7.9 2.8 他汀研究历史回顾 LDL-C降低 35％ 25％ 32％ 26％ 25％ 冠心病事件降低 34％ 24％ 23％ 31％ 35％ 冠心病+ 胆固醇高 4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l 冠心病+ 胆固醇 不高 LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l 无冠心病 胆固醇高 WOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/l 无冠心病 胆固醇不高 TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l WOSCOPS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622

  6. 冠心病及其等危症 ≥ 2 危险 因素 < 2危险 因素 190 - 目标值 160 mg/dL 160 - 目标值t 130 mg/dL LDL –C（mg/dL) 130 - 目标值 100 mg/dL 100 - 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L NCEP ATP III: LDL-C目标 National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486-2497.

  7. 中国血脂异常防治指南2007 急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病为极高危 中国成人血脂异常防治指南.人民卫生出版社 2007,5

  8. 最大剂量他汀可强力降低LDL-C但不能消除心血管风险最大剂量他汀可强力降低LDL-C但不能消除心血管风险 TNT研究：80mg阿托伐他汀vs 10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响1 HR = 0.78 (0.69-0.89) P < .001 10 mg 阿托伐他汀 80 mg 阿托伐他汀 主要心血管事件 (%) 剩留风险 Years No. at Risk 10 mg 阿托伐他汀 5006 4866 4738 4596 4456 2304 0 80 mg 阿托伐他汀 4995 4889 4774 4654 4521 2344 0 1. TNT = Treating to New Targets; HR = hazard ratio. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

  9. 剩留血管风险受到关注 尽管当前的标准治疗包括使LDL-C达标、强化控制血压和血糖，但大血管事件和微血管并发症的显著剩留风险仍然在大多数患者中持续存在。 由R3i（全球减少剩余风险行动）国际指导委员会委员发布。

  10. 他汀后剩留血脂异常的心血管风险(1) • 过去几十年，在欧美发达国家中，致动脉粥样硬化的血脂异常谱主要是TC或LDL-C升高，同时伴随高血压、高血糖等危险因素。CAD及CVD死亡率与发病率很高。 • 应用他汀降低冠心病及高危的糖尿病等人群的TC或LDL-C，同时降低血压、血糖等危险因素，已使CAD及CVD死亡率与发病率明显下降。

  11. 他汀后剩留血脂异常的心血管风险(2) • 代谢性致动脉粥样硬化性血脂异常的特点为血浆TG水平升高，HDL-C水平降低，伴有apoB及non-HDL-C水平升高，常见于确诊CVD、2型糖尿病或代谢综合征（MS）患者， • 这些异常指标都会促进大血管及微血管的风险，并参与糖尿病微血管病的发生，但他汀治疗大都效果不明显。

  12. 他汀后剩留血脂异常的心血管风险(3) • 尽管LDL-C、血压及血糖下降达到标准靶目标值，血脂异常患者仍有很高的所谓剩留心血管风险。 • 我国目前的情况并不完全是剩留血管风险，实为“叠加血管风险”或“双重风险”。

  13. 中国与欧美国家差异（一）

  14. 中国与欧美国家差异（二） LDL-C达标率%

  15. 中国与欧美国家差异（三） 高血压控制率%

  16. 心血管病的主要危险因素变化（美国） 人群% 美国

  17. 心血管病的主要危险因素变化（中国） 人群% • 我国健康人群情况标准： • 不吸烟、 • 理想血压：SBP＜120 mm Hg，DBP＜80 mm Hg 无高血压史 • 理想血糖：空腹＜6.1 mmol/L，未患糖尿病 • TC：＜5.18 mmol/L，无血脂异常 • 体重指数：BMI＜24 kg/m2

  18. Conculsions —— Although there is room for improvement, particularly in very-high-risk patients , these results indicate that lipid-lowering therapy is being applied much more successfully than it was a decade ago. 血脂治疗评估研究2 Circulation, 2009;120(1):28-34.

  19. 各地区LDL-C达标率情况比较 Circulation, 120(1):28-34.

  20. 不同危险分层LDL-C达标率比较 低危、中危及高危LDL-C靶目标值，分别为119 mmol/L、109 mmol/L及91 mmol/L LDL-C达标率:低危86%，中危74%，高危67%，总达标率73% group 1 refers to low-risk patients; group 2, moderate-risk patients group 3, highrisk patients Circulation 2009，120(1):28-34.

  21. 近年来美国人群体重指数（BMI）＜25 kg/m2的人数百分比从49.9%降为32.3%。从IMPACT模型美国约43.75%的CAD死亡下降归因于危险因素变化

  22. 1990-2008年中国心脑血管病死亡率明显上升 人群增加 %

  23. Increasing prevalence and low awareness, treatment and control of diabetes mellitus among Chinese adults: The InterASIA study N＝15236 Diabetes Res Clin Pract, 81(2):250-257.

  24. 澳大利亚一项糖尿病、肥胖及生活方式研究（AusDiab）澳大利亚一项糖尿病、肥胖及生活方式研究（AusDiab） • 在普通临床实践中，11 247例2型糖尿病患者80.1%未达到LDL-C≤100 mg/dl，80.1%未达到血压≤130/80 mm Hg，98%未实现LDL-C、血压及血糖均达标。

  25. 我国代谢异常风险更为严重 过去8年中国肥胖研究总结 1 新近糖尿病调查发表（2010）2 ↑97.2% ↑40.7% 患病率% 1.Obesity reviews, 9（suppl):14-21. 2.NEJM,2010,362(12):1090-1101

  26. 糖尿病治疗后剩留心血管风险 • CAD及CVD一级与二级预防的重点是强调多因素危险干预，达到经循证研究明确的靶目标值。 • 需要使LDL-C、血压及血糖按不同危险水平要求达标，同时对抗升高的代谢异常风险，控制年轻人群CAD及CVD死亡率的上升，在使用他汀等降低TC或LDL-C等危险因素的基础上，继续降低CAD与CVD死亡率。

  27. 目 录 概念 1 他汀后剩留血脂异常的心血管风险 2 降低中国人群心血管风险的主要策略 3

  28. （一）积极倡导健康的生活方式 • 心态平衡 • 合理饮食 • 减轻体重 • 增加体力活动 • 戒烟等 健康的生活方式是降低大血管及微血管风险的关键

  29. 提高高危或极高危人群血脂、血压、血糖达标率 （二）进行血管风险的筛查和干预 • 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）1：减少糖尿病微血管风险就必须更好的控制血糖及进行最佳的血压干预。 • 由于依从性差，我国高胆固醇血症患者控制率仅约10%，CAD、糖尿病及CVD高危人群TC或LDL-C的达标率不足40%。 1.Lancet, 1998, 352(9131):837-853

  30. （三）针对降低大血管风险：强化降脂大血管风险仍很高（三）针对降低大血管风险：强化降脂大血管风险仍很高 • 新近14项随机试验90056例CAD或CVD患者（糖尿病18686例）资料的分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，他汀可降低大血管事件21%。 • 他汀治疗组发生心血管事件14%，安慰剂组18%，对CAD极高危患者，即使将LDL-C降至＜70 mg/dl，仍有很高的剩留风险。

  31. 最大剂量他汀可强力降低LDL-C但不能消除大血管风险最大剂量他汀可强力降低LDL-C但不能消除大血管风险 TNT研究：80mg阿托伐他汀vs 10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响 相对风险减少22%，P<0.001 剩留风险 尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL-C，进一步减少的心血管相对风险仅22%。 1.LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-35

  32. 心肌梗死风险与LDL-C及甘油三酯水平PROCAM Study

  33. 亚洲人 • 对他汀的效应比白人高 • 他汀的血药浓度水平比白人高 • 对他汀的高反应的可能机制与他汀在肝酶和转运水平 • 代谢方面的基因差别相关 • 研究说明:亚洲人群低剂量他汀取得的降脂效果与白人的高剂量相似

  34. MEGA：东方人群温和调脂明显获益 • 对日本人的一级预防，服用10mg～20mg普伐他汀可以使冠心病的危险约降低30％，其危险降低的程度与美国和欧洲人应用20mg～40mg普伐他汀治疗所达到的程度相似 • 提示：对于轻中度胆固醇升高东方人群,应用常规剂量他汀温和调脂能安全有效降低冠心病的危险。 Lancet 2006; 368: 1155–63

  35. （J-LIT 研究） 过低的胆固醇水平可能引起 死亡率的增加 • 对47294名日本人服用辛伐他汀(5-10mg/d) • 6年的随访结果表明,TC和LDL-C与死亡率呈J型关系,当TC <180 mg/dl 或≥260mg/dl，LDL-C <80 mg/dl或≥200mg/dl时,患者死亡的相对风险增加 Circ J. 2002 ; 66(12):1087-95.

  36. 《中国成人血脂异常防治指南》重视 东方循证医学证据 唯一在中国本土进行的调脂治疗 冠心病二级预防的临床证据 中国冠心病二级预防研究(CCSPS) 中国成人血脂异常防治指南.人民卫生出版社 2007,5

  37. 入选情况 观察事件 主要终点事件： 非致死性心肌梗死及冠心病死亡（致死性心梗、冠心病猝死、其他冠心病死亡） 其它事件： 1.其它心脑血管病事件 2.非心血管病事件（癌症、意外伤亡、自杀等） 3.经皮冠状动脉介入术（PCI）/冠状动脉旁路移植术（CABG）的需求 4.各种原因的住院次数与天数 5.总死亡率 中国冠心病二级预防研究China Coronary Secondary Prevention Study 我国唯一调脂对冠心病二级预防 前瞻性随机双盲安慰剂对照实验 • 牵头单位：阜外心血管病医院 • 全国19省市自治区66家医疗中心 • 观察病例:4870例 • 观察对象：18～75岁中国的男女心梗后存活者 • 血脂康或安慰剂 0.6g bid • TC：4.40～6.47mmol/L(170-250mg/dl)；TG≤4.52mmol/L(400mg/dl) • 随诊时间：平均4年 中华心血管病杂志.2005,33(2):109-115 The American Journal of Cardiology, 2008, 101 ( 12) :1689-1693

  38. 血脂康胶囊的全面调脂作用 血脂康治疗高脂血症临床观察. 中国实验方剂学杂志, 1995;1（1）:37-41. 《中国成人血脂异常防治指南》人民卫生出版社 2007，5

  39. 中华心血管病杂志.2005,33(2):109-115

  40. CCSPS：血脂康有效降低肿瘤死亡 ↓35.61％ ＃ ↓54.65％ * 肿瘤发生率% *P＝0.0138 ＃P＝0.005 中华心血管病杂志.2005,33(2):109-115

  41. 血脂康有效调节餐后TG异常 与治疗前比较，*P<0.001 6.18±3.20 6.06±2.58 5.60±2.54 餐后6小时TG曲线下面积 2.90±1.10* Atherosclerosis.2003,168:375-380

  42. 血脂康获《中国成人血脂异常防治指南》推荐使用血脂康获《中国成人血脂异常防治指南》推荐使用 《中国成人血脂异常防治指南》（2007年）： 7.3 血脂异常的药物治疗 7.3.1 他汀类 7.3.1.2 降脂疗效 国产中药血脂康胶囊含有多种天然他汀成份，其中主要是洛伐他汀。常用剂量为0.6g，2次/d。可使TC降低23%，LDL-C降低28.5%，TG降低36.5%，HDL-C升高19.6%。 中国成人血脂异常防治指南.人民卫生出版社 2007,5

  43. 血脂康胶囊临床应用建议 推荐血脂康胶囊的临床适应证如下： • 用于轻、中度胆固醇升高患者， • 治疗以胆固醇升高为主的混合性血脂异常， • 用于TG轻度升高及高密度脂蛋白降低的患者， • 用于冠心病的二级预防，也可用于血脂水平边缘升高或不高的冠心病患者， • 用于高危患者的调脂治疗，治疗糖尿病、高血压、代谢综合征及老年人群的血脂异常， • 试用于其他他汀类药物不能耐受或引起肝酶和肌酶升高的血脂异常患者。 中华内科杂志.2009,48(2):171-174

  44. 强化血糖控制并未进一步减少2型糖尿病患者的CVD事件强化血糖控制并未进一步减少2型糖尿病患者的CVD事件 • ACCORD 结果 1 • 平均3.5年的随访，强化血糖控制增加了22%的死亡率(p=0.04) • ADVANCE 结果2 • 对于大血管事件、心血管原因的死亡或任何原因的死亡，与常规治疗相比，强化血糖控制并未带来附加的益处。 • VADT(退伍军人糖尿病研究)结果3 • 强化血糖控制会有一些益处，但在主要终点，心血管疾病事件的总和，并未达到统计学差异。（心血管疾病事件：标准治疗组263例vs加强治疗组231例，p=0.12） 1.ACCORD study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59 2.Advance Coll Group.N Engl J Med 2008;358:2560-72 3. VADT .N Engl J Med, 2009, 360(2):129-139.

  45. （四）针对降低微血管风险：糖尿病患者多因素危险干预未能防止微血管风险（四）针对降低微血管风险：糖尿病患者多因素危险干预未能防止微血管风险 微血管疾病发生 微血管疾病进展 • STENO-2 研究：尽管用口服糖尿病治疗药物,抗高血压，降血脂和改变饮食生活方式等加强治疗，平均随访13.3年的结果仍然是* • 51%：视网膜病变进展 • 25%：肾脏病变发生 • 55%：外周神经病变进展 多因素强化治疗（包括他汀类药物和生活方式）阻止2型糖尿病患者发生微血管病变进展 1.Gaede P ,et al.N Engl J Med.2003;348:383-93 2.Gaede P,et al.N Engl J Med . 2008;358:580-91

  46. 1986～1992年，中国大庆研究将577例IGT患者随机分成生活方式干预组（膳食、运动或膳食+运动）和对照组进行观察。1986～1992年，中国大庆研究将577例IGT患者随机分成生活方式干预组（膳食、运动或膳食+运动）和对照组进行观察。 • 2006年对上述研究对象再次观察显示，与对照组相比，膳食+运动组在干预期间糖尿病发病率降低49%， • 经过20年的随访显示，糖尿病发病率降低43%，CVD事件和总死亡无明显差别。 Lancet, 2008, 371(9626):1783-1789. .

  47. （五）探索针对“叠加血管风险”或“双重风险”不同血脂异常谱的最佳治疗（五）探索针对“叠加血管风险”或“双重风险”不同血脂异常谱的最佳治疗 • 我国人群血脂异常的特点不仅有TC和LDL-C升高，也有三酰甘油升高、HDL-C降低，同时伴apoB及非HDL-C升高。 • 不同患者的血脂异常谱也有很大差异，情况较为复杂。治疗应因人而异。

  48. 指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性的认识指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性的认识 • 欧洲临床预防心血管疾病指南(2007) 2型糖尿病和无2型糖尿病患者 • HDL<40mg/dl(1.0mmol/l)和TG>150mg/dl(1.7mmol/l)增加心血管疾病风险 • 贝特类药物在2型糖尿病治疗中不推荐为一线用药，但在持续的低HDL时可以考虑应用 • 在TG严重升高的患者中，应考虑应用贝特类药物治疗, 主要为预防胰腺炎等并发症 • ESC/EASD(2007) 2型糖尿病 • 使用他汀类药物达到LDL-C控制目标但持续高TG>2mmol/l(177mg/dl) 的患者，可考虑增加他汀类药物剂量，以降低非HDL-C的二级目标，达到比标准LDL-C高0.8mmol/l (30mg/dl) • 可以考虑与依泽特米贝，烟酸或贝特类药物联用

  49. 指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性的认识指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性的认识 • ADA(2008) 2型糖尿病 • TG<150mg/dl(1.7mmol/l)m，HDL-C男性>40mg/dl(1.0mmol/l)、女性>50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。但仍倾向于选择以LDL-C为靶向的他汀类药物。 • 他汀类与贝特类或他汀类与烟酸的联用，在改善三种血脂谱时是有效的。但联合用药与转氨酶水平异常、肌炎或横纹肌溶解的风险增加相关。横纹肌溶解的风险在使用高剂量的他汀类药物和肾功能不全时会增加，他汀类与非诺贝特联用时比与吉非罗齐联用时低。现在进行的一些试验将为联合治疗对心血管终点提供更多的证据。 • 严重的高TG血症需要立即治疗以减少急性胰腺炎的风险，包括改变生活方式和药物治疗(纤维酸衍生物或烟酸)。 • NICE(2008) 2型糖尿病 • 尽管需要考虑其他因素，若TG>4.5mmol/l(400mg/dl)，应处方贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。 • 有高心血管风险的患者（常见如2型糖尿病患者），如果应用他汀类药物后但TG水平仍在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可考虑在他汀类药物之外加用贝特类药物。

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