缺血性卒中的若干热点问题

1. 缺血性卒中的若干热点问题 神经内科 胡风云

2. 关于溶栓、抗血小板和抗凝等特异性疗法的推荐意见关于溶栓、抗血小板和抗凝等特异性疗法的推荐意见 • 静脉溶栓 • 对于急性缺血性卒中发病后3h内（I级推荐，A级证据）和3~4.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应证严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗。 • rtPA的使用方法为：0.9mg/kg(最大剂量为90mg)静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续滴注1 h，用药期间及24h内应严密监护患者（I级推荐，A级证据）

3. 对于发病6h内的急性缺血性卒中患者，如不能使用rtPA，可考虑给予尿激酶溶栓治疗，应根据适应证严格选择患者。尿激酶的使用方法：100~150万IU，溶于生理盐水100~200ml，持续静脉滴注30min，用药期间严密监护患者（II级推荐，B级证据）对于发病6h内的急性缺血性卒中患者，如不能使用rtPA，可考虑给予尿激酶溶栓治疗，应根据适应证严格选择患者。尿激酶的使用方法：100~150万IU，溶于生理盐水100~200ml，持续静脉滴注30min，用药期间严密监护患者（II级推荐，B级证据） • 不推荐在临床试验以外使用其他溶栓药物（I级，C级证据）

4. 动脉溶栓 • 对于发病6h内由大脑中动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓（II级推荐，B级证据） • 对于发病24h内由后循环动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓（III级推荐，C级证据） • 溶栓患者的抗血小板或抗凝治疗应推迟到溶栓24h后开始（I级推荐，B级证据）

5. 抗血小板 • 不符合溶栓适应证且无抗血小板禁忌证的缺血性卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150~300mg/d（I级推荐，A级证据）。急性期后可改为预防剂量（50~150 mg/d） • 对于接受溶栓治疗的患者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用（I级推荐，B级证据） • 对于不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗（III级推荐，C级证据）

6. 抗凝治疗 • 对于大多数急性缺血性卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗（I级推荐，A级证据） • 关于特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险/效益比后慎重选择（IV级推荐，D级证据） • 对于接受溶栓治疗后又需要抗凝治疗的特殊患者，不推荐24h内使用抗凝药（I级推荐，B级证据）

7. 指南与个体化 • 循证医学—普遍真理。个体患者的具体病情—个例 二者相结合，任何机械和教条--不对 • 医学——“不肯定的科学和可能性的艺术” • 医学本身的不确定性和患者的个体化差异常导致对同一临床问题的多种不同处理意见和方式。对同一种疗法，有人主要考虑疗效，有人却更关注不良反应，而另一些人则更在乎花费问题 • 但医学也是有规律可循的，每个患者也有着与其他同类患者共同的普遍性问题需要处理，指南可以对处理普遍性的临床问题提供指导性意见

8. 个体化处理——是临床医学的理想境界，但在当前的科学发展阶段是有相当的难度。个体化处理——是临床医学的理想境界，但在当前的科学发展阶段是有相当的难度。 • 在有指南的情况下具体怎样做？ 目前指南中提及的各种治疗措施，只有具有A级证据或高度一致专家共识的I级推荐措施，才被公认疗效确定。对于指南中没有清楚界定的地方，没有I级推荐/A级证据时，均具有一定程度的不确定性和争议，需要进一步研究和个体化处理。

9. 鉴于证据的缺乏和不确定性，有许多临床热点问题在目前的指南中并非得到明确阐述或制定推荐意见，在此主要针对下列问题进行讨论：鉴于证据的缺乏和不确定性，有许多临床热点问题在目前的指南中并非得到明确阐述或制定推荐意见，在此主要针对下列问题进行讨论： • 意识障碍：是否是溶栓治疗的禁忌证？ • 心源性卒中急性期：溶栓治疗是否禁忌？是否应该抗凝？ • 进展性卒中急性期：是否应该抗凝？ • 后循环梗死：治疗应与前循环不同吗？溶栓时间窗应该延长吗？

10. 意识障碍是否是溶栓治疗的禁忌证？ 研究证据 • 缺血性卒中后早期意识障碍的发生率 • 国外研究：4.3%~37.7% • 国内研究：17.1%~25.2% • 有研究提示可能影响早期意识状态的因素 • 年龄、性别、既往卒中史、房颤、糖尿病、饮酒史 • 病情严重程度 • 梗死部位（前/后循环、左/右半球）、大面积梗死、多发性梗死 • 早期意识障碍与预后 • 大多认为与死亡和不良功能结局均独立相关

11. 主要溶栓治疗随机对照试验对患者意识障碍的纳入和排除标准主要溶栓治疗随机对照试验对患者意识障碍的纳入和排除标准 • 无限制：NINDS、DEDAS、EPITHET、ECASS-3 • 排除昏迷患者：PROACTII、DIAS • 排除所有昏迷及昏睡者：ECASS-2、ATLANEIS、尿激酶静脉溶栓治疗试验 • 排除所有意识障碍者：ECASS • 各研究均未对纳入试验的不同意识障碍者的比例及预后情况进行报告！

12. 有意识障碍能否溶栓？ • 有意识障碍但未昏迷的超早期梗死者入院NIHSS评分在4~22分之间 • 而发病6h内入院的昏迷患者大多数入院NIHSS评分>22分 • 发病4.5h内入院的昏迷患者入院NIHSS评分均>=26分 • 嗜睡、意识模糊等轻度意识障碍可能不是溶栓的禁忌证

13. 指南情况 • 各国指南均未明确指出意识障碍者能否接受溶栓治疗 • 在临床实践中，常用NIHSS评分和梗死面积指导溶栓患者的选择 • 美国指南：未明确上限，但指出NIHSS评分>22分大多预后不良 • 欧洲指南：不推荐NIHSS评分>25分者进行溶栓治疗

14. 结论 • 目前尚无充分证据证明存在意识障碍的患者能否接受溶栓治疗 • 轻度意识障碍可能不是急性期溶栓治疗的禁忌证 • 昏迷者一般不进行溶栓治疗 • 应根据当前指南中列出的适应证和禁忌证选择溶栓候选者

15. 心源性卒中是否为溶栓治疗的禁忌证？ • 治疗性研究证据 • Wardlaw等关于溶栓治疗急性缺血性卒中系统评价共纳入26个溶栓试验 • 只有20世纪80年代的3项试验排除心源性卒中 • 其他23项试验均未排除心源性卒中 研究证据 • 心源性卒中常见栓子来源

17. 入院时更重，大面积脑梗死更常见 • 出血转化更常见 • 预后更差（致残率致死率更高） 心源性卒中的临床特征

18. 指南情况 • 各国指南都未将心源性卒中列为溶栓禁忌证！ • 静脉溶栓适应证 • 年龄18~80岁 • 发病4.5h以内（rtPA）或6h内（尿激酶） • 脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重（？） • 目前美国和欧洲指南均未规定HIHSS的分界值（5~25分？） • Gladstone等分析NINDS研究数据后认为NIHSS评分<5分和>20分都不能够获益 • 颅脑CT扫描已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变 • CT图像低密度范围<1/3大脑半球 • 患者或家属签署知情同意书

19. 静脉溶栓禁忌证 • 出血相关病史：既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史; 近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的手术；近1周内进行过不易压迫止血部位的动脉穿刺 • 近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括未遗留神经功能体征的陈旧小腔隙梗死 • 严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者 • 体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据 • 已口服抗凝药，且INR>1.5; 48h内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围） • 血小板计数<100X109/L，血糖<2.7mmol/L • 血压：收缩压>180mm Hg或舒张压>100mm Hg • 妊娠 • 不合作

20. 结论 • 目前没有证据支持心源性卒中患者禁忌溶栓治疗，各国指南均未将心源性卒中列为溶栓治疗的禁忌证 • 应根据上述适应证和禁忌证选择溶栓治疗候选者，要注意以下问题： • 临床病情：太严重？（不溶） • 神经影像学：大面积梗死？如CT低密度范围大于1/3大脑半球（不溶） • 选择标准与其他缺血性卒中亚中亚型患者一样，以上情况是关健

21. 心源性卒中患者急性期是否应该进行抗凝以及何时开始抗凝治疗？心源性卒中患者急性期是否应该进行抗凝以及何时开始抗凝治疗？ 研究证据 • Sandercock等对抗凝制剂对急性缺血性卒中的疗效和安全性进行了系统评价，纳入24项随机对照试验共23 748例患者，其中2项试验纳入心源性卒中患者，1项试验心房颤动患者只是其中一个亚组。接受评价的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂等。研究结果显示： • 抗凝治疗不能降低随访期末病死率 • 随访期末残疾率亦无显著下降 • 抗凝治疗能降低缺血性卒中的复发率，但被症状性颅内出血率增加抵消 • 抗凝治疗可降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但也被颅外出血率增加抵消

22. 指南情况 • 欧美指南都不推荐缺血性卒中,包括心源性卒中急性期的抗凝治疗 • 2010年中国急性缺血性脑卒中指南推荐: • 对大多数急性缺血性卒中患者,不推荐无选择地早期进行抗凝治疗（I级推荐，A级证据） • 关于特殊患者的抗凝治疗,可在谨慎评估风险/效益比后慎重选择（ IV级推荐，D级证据） • 对于特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝药（I级推荐，B级证据）

23. 结论 • 目前没有证据支持缺血性卒中，包括心源性卒中的急性期抗凝治疗 • 心源性卒中急性期处理与其他卒中亚型原则一样 急性期后（一般2周后）可开始二级预防 在TIA或小卒中后可较早开始抗凝治疗 重症或神经影像学显示大面积梗死患者应在数周后开始抗凝治疗（如4周） 应个体化处理！

24. 进展性卒中急性期是否应抗凝治疗？ 研究证据 • 定义和诊断标准 • 欧洲进展性卒中研究组定义及诊断标准:发病后24h内入院的患者，发病后72h内神经功能缺损逐渐进展或呈阶梯式加重，发病72h与基线斯堪的纳维亚表（SSS）评分的意识水平、上下肢运动、眼球运动中，任何1项有≥2分的加重和/或在言语功能中有≥3分的加重以及在3d内死亡的患者，可诊断为进展性卒中。 • 发生率 • 目前有关进展性卒中的研究不多，且多为观察性研究。诊断标准不同，进展性卒中的流行5病学资料有较大的差异。国外文献报道其发生率为9.8%-45%；国内相关研究发生率为17.4%-40.7%。

25. 预后 • Sumer等研究显示:进展性卒中的死亡率（19.2%）显著高于非进展组(4.16%)。 • Birchel等研究显示，进展性卒中的死亡率和致残率更高。 • 成都卒中登记研究显示：卒中进展组的3个月死亡、死亡/残疾以及6个月死亡、死亡/残疾发生率发生率均显著高于非进展组； • 多变量logitic分析显示，卒中进展是3个月死亡、死亡/残疾以及6个月死亡，死亡/残疾的独立危险因素。 • 治疗性研究证据 • Sandercock等对抗凝制剂对急性缺血性卒中的疗效和安全性的系统评价，纳入24项试验共23748例患者，其中只有2项试验共290例患者是关于进展性卒中，而且这2项试验都是在1986年以前进行的。亚组分析结果提示，目前的证据还不支持临床常规应用抗凝治疗进展性卒中，建议继续研究。

27. Roden-Jullig等进行了一项病例对照研究，旨在评价肝素能否改善进展性缺血性卒中的结局Roden-Jullig等进行了一项病例对照研究，旨在评价肝素能否改善进展性缺血性卒中的结局 该研究采用前后对照设计，第1阶段进展性卒中患者不给于抗凝治疗，第2阶段进展性卒中患者给于肝素治疗（静脉输肝素至少5d）。第1阶段纳入314例患者，第二阶段纳入907例患者 2个阶段的卒中进展率无显著差异（28%对21%）。即使给于肝素治疗，1/3的进展性卒中患者病情继续进展 肝素治疗未能降低出院时需外界辅助行走的患者比例（77%对74%），也没有降低需要继续住院康复的患者比例（65%对66%）。 因此作者的出结论，认为肝素对进展性卒中几乎没有效果

28. 指南情况 • 2007年美国卒中指南（AHA）:未提进展性卒中抗凝治疗 • 2008年欧洲卒中指南（ESO）：未提进展性卒中抗凝治疗 • 2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南: 未提进展性卒中抗凝治疗

29. 结论 • 进展性卒中应用抗凝治疗目前尚无支持的证据，还需要临床研究，除非有充分理由（如高凝状态等），一般不用 • 进展性卒中与一般缺血性卒中处理原则相似 • 目前认为，进展性卒中很少是单纯由于血栓进展所致，而是多种因素共同造成的结果，这很可能是抗凝治疗无效的重要原因之一

30. 后循环梗死溶栓时间窗是否要延长？与前循环有无不同？后循环梗死溶栓时间窗是否要延长？与前循环有无不同？ 研究证据 • 后循环脑梗死约占缺血性卒中的1/5。既往认为，后循环系统和前循环系统是2套不同的供血系统，在发病机制和预后方面会有所不同，因此治疗上也有所差异。提出后循环梗死延长溶栓时间窗的理由包括：（1）认为预后不好，病死率高达70%-80%；（2）没有更好的治疗手段。 • 然而，目前（MRI时代）的研究证据显示，后循环梗死和前循环梗死在危险因素、病因、预后等方面并无很大差异。Caplan等报道，后循环梗死的最主要的危险因素为高血压，栓塞是常见的病因（与前循环相同）。与其同步登记的前循环梗死相比，心源性栓塞的比例较低（24%对38%），而大动脉梗死的比例更高（32%对9%），但这种差异并不足以导致治疗的显著不同。此外，其他许多研究也报道后循环梗死在危险因素分布和病因机制方面与前循环梗死相似。

31. 随着MRI检查的广泛使用和大样本随访，新的研究证据显示后循环梗死的预后不比前循环梗死差!随着MRI检查的广泛使用和大样本随访，新的研究证据显示后循环梗死的预后不比前循环梗死差! 新英格兰后循环中登记研究纳入407例后循环梗死患者，1个月内的病死率为3.6%； 洛桑卒中数据库（LSR）纳入70例后循环梗死患者，3周病死率为4%; 韩国翰林卒中登记研究纳入1098例后循环梗死患者，住院期间的病死率为4.1%，而相比之下前循环梗死为5.6%。 成都卒中登记研究同样显示，后循环脑梗死患者1个月和3个月病死率以及1年残疾率低于前循环脑梗死患者。 治疗方面，后循环梗死溶栓治疗目前尚缺乏大样本的随机对照试验研究，一般研究只纳入了前循环梗死，而既往对后循环梗死溶栓效果的小样本研究结果存在争议。

32. 指南情况 • 2007年美国卒中指南（AHA）: • 静脉溶栓：未提 • 动脉溶栓:背景简绍24h内可能有益（仅16例随机对照试验资料），但在推荐中未提 • 2008年欧洲卒中指南（ESO） • 对部分基底动脉急性闭塞的患者推荐动脉溶栓治疗（3级推荐，B级证据） • 基底动脉闭塞超过3h后，静脉内溶栓仍可施行（3级推荐，B级证据） • 2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南: • 对于发病24h内由后循环动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件单位进行动脉溶栓（3级推荐，C级证据）

33. 结论 • 无论是动脉还是静脉溶栓治疗，目前均无足够的证据指导临床 • 对于是否应该延长后循环梗死溶栓治疗的时间窗，尚缺乏证据，还需更多临床随机对照试验，临床可参考指南 • 后循环梗死的治疗原则总体上与前循环梗死没有差异

34. 结语 • 抗凝治疗个体化: • 心源性卒中、进展性卒中急性期用抗凝治疗目前尚无支持的证据，还需更多临床研究，除非有充分理由（如高凝状态等），否则一般不用 • 溶栓治疗个体化： • 心源性卒中、伴意识障碍者是否应该溶栓目前尚无明确证据

35. 前述各特殊类型卒中与一般缺血性卒中处理原则相似前述各特殊类型卒中与一般缺血性卒中处理原则相似 • 院前处理：尽量减少时间延误 • 急诊室诊断及处理：尽快做CT,溶栓准备 • 卒中单元 • 急性期诊断与治疗（1）评估和诊断； （2）一般处理； （3）特异性治疗； （4）并发症处理

36. 三重协同全程修复 • 《Stroke》文献指出：对于卒中患者，在溶栓和神经保护等初始治疗的基础上，理想的促进脑结构和功能恢复的药物具备营养和再生作用。 • 《Acta Neurochirurgica》文献指出，神经系统疾病的治疗趋势是研发具备神经营养、神经保护、神经可塑性和神经再生等多效性、多途径作用的药物。 36

37. 欧迪美（脑苷肌肽）药物组成及作用机制 多种神经节苷脂 欧迪美 多肽 氨基酸 神经修复、神经保护、神经营养与供能 37

38. 脑苷肌肽注射液对染砷人脑皮层神经元的保护作用牵头单位：北京宣武医院贾建平脑苷肌肽注射液对染砷人脑皮层神经元的保护作用牵头单位：北京宣武医院贾建平 A组 1.8% B组 78.5% E组 13.5% C组 69.2% D组 35.5% 39 周晋、贾建平等.哈尔滨医科大学、北京宣武医院

39. 脑苷肌肽注射液治疗急性脑梗死的多中心临床研究脑苷肌肽注射液治疗急性脑梗死的多中心临床研究 • 参与单位： • 天坛医院（王拥军） • 上海瑞金医院 • 兰州大学附属第二医院 • 河北医科大学第二医院 • 河北医科大学第四医院 • 急救中心(重庆市第四人民医院) • 广西中医学院第二附属医学院 • 泸州医学院附属医院 40

40. 脑苷肌肽治疗急性脑梗死的多中心研究 治疗组：脑苷肌肽注射液12ml，静脉滴注，1次/日，连续14天 对照组：丹参酮IIA磺酸钠注射液 40mg，静脉滴注，1次/日，连续14天 （基础治疗：阿司匹林100mg，1次/日，连续14天） 41 王拥军,等.中国卒中，2006；1(9)：611-614

41. 。 共纳入14个RCTs，1524例急性缺血性卒中患者 42 张玉秋等.药物流行病学杂志.2009;18(14):247-252.

42. 2009荟萃分析结果表明：欧迪美能显著改善急性脑梗患者的缺血状态、改善神经功能2009荟萃分析结果表明：欧迪美能显著改善急性脑梗患者的缺血状态、改善神经功能 43 张玉秋等.药物流行病学杂志.2009;18(14):247-252.

43. 遵循------循证医学 • 把握------临床指南 • 尽量------个体化治疗 目标——最佳治疗效果

44. 谢谢！