نقش گیرنده های مرکزی هیستامینی ( H1,H2 ,H3 ,H4 ) در اعمال فیزیولوژیک بدن

1. نقش گیرنده های مرکزی هیستامینی ( H1,H2 ,H3 ,H4 ) در اعمال فیزیولوژیک بدن

2. مقدمه در هر لحظه مغز ما توسط اطلاعات محیطی بمباران می شود و بوسیله حواس هدایتمیگردد.این اطلاعات به محض رسیدن به مغز توسط CNS پردازش می گردد. چطور مغز مفهوم درونی این اطلاعات را درک می کند ؟ جواب این سوال اساسا در سیستمهای آمینرژیک موجود درCNS است از قبیل سیستم سروتونرژیک ، دوپامینرژیک ، نورآدرنرژیک و هیستامینرژیک که در مناطق هدف اختصاصی خود عمل می کنند. نروترانس میتر خاص سیستم هیستامینرژیک ، هیستامین است که متعلق به خانواده آمین های بیوژنیک از قبیل دوپامین ، نوراپی نفرین و سروتونین بودهو ویژگی مشترک همه آنها وجود ریشه اتیل آمین در ساختمان شیمیایی آنها ست . در این سمینار خلاصه ای از بیوسنتز ، ذخیره ، آزاد شدن ، جذب ،متابولیسم ، گیرنده ها و چندین عمل فیزیولوژیکی هیستامین را بحث خواهیم کرد.

3. نوروشیمی هیستامین هیستامین یا 2 و 4 ايمیدازول اتیل آمین از دسته آمین های بیوژنیک است که در ابتدا به عنوان یک مولکول پیامبر در ارتباطات سلول به سلول وسپس اهمیت آن در تنظیم چندین مکانیسم فیزیولوژیک از قبیل انتقال های عصبی، ترشح اسید معده، کنترل موضعی عروق و پاسخ های التهابی به اثبات رسید. در بسیاری از بافت ها مست سل ها منبع اصلی هیستامین می باشند. بنابراین در بافت هایی که تعداد زیادی مست سل دارند مانند پوست، مخاط برونش و مخاط روده ای میزان هیستامین بالا است.هیستامین مغزی را می توان در نورون ها ، مست سل ها و سلول های نورولیپومستوسیت یافت .در سال 1980 با مطالعات عصبی – شیمیایی توسط شوارتز و همکارانشمشخص شدکه هیستامین یک میانجی عصبی مرکزی است.با اینکه نیمی از هیستامین مغزی منشأ نورونی داردولی نقش هیستامین مست سلی در مغز کاملاً مشخص نمی باشد. هیستامین در بافت های عصبی بی مهرگان نیز شناسایی شده است. با بررسی گونه های متعدد مهره داران مشخص شد که میزان هیستامین مغزی در دوزیستان و خزندگان بیشترین مقدار و در ماهی ها کمترین مقدار را دارد.

4. بیو سنتز چون عبور هیستامین از سد خونی – مغزی بسیار ضعیف است. تمام هیستامین مغزی در CNS ساخته می شوند. سنتز هیستامین در سلول های میکروگلیال و سلول های اندوتلیال میکرووازکولار صورت می گیرد سنتز هیستامین شامل دو مرحله است: الف: انتقال L- هیستیدین بوسیله آنزیم هیستیدین دکربوکسیلاز به درون نورونهای هیستامینرژیک ب: دکربوکسیلاسیون L- هیستیدین به وسیله آنزیمHDC

5. مراحل سنتز ، ترشح و متابولیسم هیستامین : 1- انتقال L هیستیدین به پایانه نورون 2- سنتز هیستامین بوسیله هیستیدین دکربوکسیلاز 3- شکل گیری وزیکولهای حاوی هیستامین 4- ترشح هیستامین بوسیله اگزوسیتوز5- فعالیت رسپتورهای پس سیناپسی 6- مهارپیش سیناپسی توسط گیرنده H3 (اتورسپتور ) و جلوگیری از سنتز و آزاد شدن هیستامین7- جذب هیستامین توسط سلولهاي گلیال از قبیل آستروسیتها 8- متابولیسم هیستامین توسط آنزیم هیستامین N متیل ترانسفراز و تشکیل t-MH 9- اکسیداسیون تله متیل هیستامین توسط منو آمین اکسیداز B و تشکیل تله متیل ایمیدازول استیک اسید

6. بیو سنتز میزان آنزیم هیستیدین دکربوکسیلاز (HDC)در نواحی مختلف مغز متفاوت است، به طوری که بیشترین میزان آن در هیپوتالاموس و در سیتوپلاسم انتهاهای عصبی، مقادیر متوسط آن در نواحی تلانسفال و کمترین مقدار آن در مخچه می باشد. FMH αمهار کننده قوی HDC می باشد.

7. ذخیره ذخیره هیستامین مغزی در نورون ها و مست سل های مغزی می باشد. تعداد مست سل های مغزی در طی تکامل و رشد حیوان تغییر می کند، در حیوانات جوان تعداد زیادی از مست سل ها وجود دارد در حالیکه در حیوانات بالغ تعداد مست سل ها اندک است وهمین تعداد اندک در تالاموس حاوی مقادیر بسیار زیادی هیستامین مغزی هستند. در مست سل ها هیستامین در داخل گرانول های بزرگی قرار گرفته است. در حالی که در نورون های هیستامینرژیک هیستامین داخل وزیکول های سیناپسی ذخیره می شود.

8. آزادسازی هیستامین سنتز شده در انتهای عصب در اثر دپلاریزاسیون ایجاد شده به وسیله تحریک الکتریکی پتاسیم و وراتریدینآزاد می شود که این آزادسازی در غیاب کلسیم یا در حضورمنیزیم مهار می شود. این آزادسازی هیستامین در اثر باز شدن کانال های کلسیمی وابسته به ولتاژ و در اثر دپلاریزاسیون صورت می گیرد. تعدیل آزادسازی هیستامین به وسیله اتورسپتورها و هترورسپتورها صورت می گیرد، به طوری که تحریک رسپتورهای H3، رسپتورهای M1 موسکارینی، رسپتورهای - آدرنرژیک، رسپتورهای B گابا و بالاخره رسپتورهای k اپیوئیدی باعث مهار آزادسازی هیستامین می گردند و تحریک رسپتورهای اپیوئیدی آزادسازی هیستامین را از انتهای اعصاب هیستامینرژیک افزایشمی دهند.

10. جذب و متابولیسم اگرچه مشخص شده هیستامین توسط استروسیت ها جذب می گرددولی مطالعات متعدد نشان داده که نورون های هیستا مینرژیک تمایل زیادی به بازجذب هیستامین ندارند.بنابرین هیستامین آزاد شده از پایانه های عصبی پستانداران با متابولیزه شدن غیرفعال می شود. دو مسیر متابولیسم هیستامین انجام شامل: 1- اکسیداسیون 2- متیلاسیون مسیر اکسید اسیون: اکسید اسیون هیستامین بوسیله آنزیم دی آمین اکسیداز (DAO) انجام می گیرد که منجر به تولید ایمید ازول استیک اسید (IAA) می شود این مسیر برای بیشتر گونه های پستانداران به علت عدم دی آمین اکسیداز غیر فعال است. مسیرمتیلاسیون: متیلاسیون هیستامین بوسیله آنزیم هیستامین N- متیل ترانسفراز (HMT) انجام می گیرد که منجر به تولید تله متیل هیستامین (t-MHA) می شو د واین ترکیب بوسیله آ نزیم منوآمین اکسیدازBMAO–B)) متابولیزه شده وباعث تولیدتله متیل ایمیدازول استیک اسید (t-MIAA) می گردد.ضمناً درمغز هیستامین بیشتر از طریق مسیر متیلاسیون متا بولیزه می شود.

11. 1- HDC 2- HMT 3- MAO 4- DAO(هیستامیناز) 5- CATABOLISM

12. نورون های هیستامینرژیک در کلیه پستانداران مورد مطالعه از جمله انسان جسم سلولی نورون های هیستامنیرژیک در ناحیه برجسته ای از هیپوتا لاموس خلفی که به آن هسته TMN می گویندقرار گرفته است. که در رت TMnبه پنج زیر گروه تقسیم می شود. 1- ناحیه میانی شامل ناحیه پشتی و شکمی: زیر گروه هایTMMv, TMMd دارای 600نورون در هر طرف از فرورفتگی پستانی 2- ناحیه بطنی شامل ناحیه قدامی و خلفی: زیرگروه های TMVr,TMVcدارای بیش از 1500نورون 3- ناحیه منتشر :آخرین زیرگروه بخش منتشر هسته برجستگی پستانی (TMdiff) دارای 100 نورون واقع در داخل یا میان هسته های مختلف هیپوتا لاموس

13. نورون های هیستامینرژیک نورون های هیستامینرژیک به اندازه 30 میکرومتر با یک هسته نامشخص گرد، دستگاه گلژی توسعه یافته ونسبتاً مقادیر زیادی کاریو پلاسما هستند، هیستامین درجسم سلولی نورون های هیستامینرژیک واقع در هسته برجستگی پستانی هیپوتالاموس با چندین نوروترانسمیتر و یا آنزیم های سنتز کننده آنها از قبیل گلوتامات دکربوکسیلاز (GAD،آنزیم سنتزکننده گابا)، گابا، گاباترانس آمیناز، آدنوزین دآمیناز(آنزیم غیر فعال کننده نوروترانسمتر آدنوزین )، منو آمین اکسیداز B(MAO-B) و نوروپیتیدهائی مثل متیو نین، انکفالین ، آرژینین، فنیل آلانین،مادهp و هورمون آزادکننده تیروتروپین(TRH) همراه می باشد.

14. عصبدهی 1-ورودی های وابران 2- ورودی های آوران دو مسیر وابران صعودی : مسیر صعودی شکمی در سطح شکمی مغز قرار گرفته و عصب دهی به هیپوتالاموس، دیاگونال باند، سپتوم و پیاز بویایی را انجام می دهد. مسیر صعودی پشتی از بر جستگی پستانی در دو طرف جانبی بطن سوم خارج شده و تالاموس، هیپوکمپ، آمیگدال و ساختمان های پیشین مغز قدامی را عصب دهی می کند. ویک مسیروابران نزولی برای عصب دهی به ساقه مغز ، مغز میانی، مخچه و طناب نخاعی است.

15. عصبدهی

16. ورودی های آوران 1- ورودیهای تحریکی از مزوپونتین تگمنتوم(آورانهای کولینرژیک ، سروتونرژیک و 5-HT(و هیپوتالاموس قدامی ( گلوتامات یا ارکسین ) و قشر پیش بینایی 2- ورودیهای مهاری از قسمت جانبی-شکمی پیش بینایی ( گابا- گالانین ) البته گالانین که نرونهای TMN را هیپر پلاریزه می کند در انتهای اعصاب گابارژیک اثرات تعدیل کننده دارد. 3- ورودیها ی آدرنرژیک و نور آدرنرژیک تعدیل کننده ورودیهای گآبا هستند.

17. ورودی های آوران

18. رسپتورهای هیستامین چهار رسپتور هیستامینی H4,H3,H2,H1 مشخص گردیده است که همگی متعلق به خانواده بزرگ رسپتورهایی هستند که 7 بار عرض غشاء را طی کرده اند و با پروتئین های حساس نوکلئوئیدی گوانیلیل جفت می شوند.

19. رسپتورهای H1 هیستامینی رسپتورهای H1 هیستامینی دارای چندین فعالیت فیزیولوژیک از قبیل التهاب و آلرژی در بافت های محیطی و مهار برانگیختگی و هیپرپلاریزاسیون در CNS هستند. رسپتور H1 دارای یک سکانسی از 487-486 قطعه اسید آمینه است که با گلیکوپروتئینی از 56KDa مطابقت دارد، ژن کد کننده رسپتور H1 روی کروموزوم سه در انسان واقع شده است. • آگونیست ها: تیازولیل اتیل آمین یا 2 و 3- بروموفنیل هیستامین ، 2- پیریدیل اتیل آمین • آنتاگونیست ها: میپرامین، آستمیزولیا لوراتیدین ، کتوکیفن- کلماستین- دوکسپین- تریپرولیدین- کلرفنیرامین

20. رسپتور H1­بایک پروتئین هیدرولیز کننده GTP جفت شده باعث تحریک فعالیت فسفولیپاز C(PLC)وهیدرولیز فسفاتیدیل 4 و 5- دی فسفات (PIP2)به اینوزیتول تری فسفات (IP3) و دی آسیل گلیسرول (DAG) می شود IP3 باعث آزاد شدن کلسیم ذخیره به داخل سیتوپلاسم می شود DAGباعث فعال شدن پروتئین کیناز C(PKC) می شوند PKC با تحریک گیرنده گلوتاماتی NMDA باعث تضعیف بلوک شدن منیزیم می شود زیرا در حضور منیزیم آزاد سازی هیستامین مهار می شود. و کلسیم با تعدیل تبادل کلسیم – سدیم باعث دپلاریزاسیون قوی می شود.

21. رسپتورهای H2 هیستامینی رسپتورهای H2 هیستامینی دارای فعالیتهای فیزیولوژیک از قبیل ترشح معدی در بافت های محیطی ،انتقال ، شکل گیری و انعطاف پذیری سیناپسی در CNS میباشد. این رسپتور دارای 360-358 سکانس اسید آمینه که با یک پروتئین 40KDa مطابقت دارد.. ژن بیان کننده این رسپتور بر روی کروموزوم پنج، انسانی واقع شده است. گیرنده H2 مثل H1 به میزان زیادی در مغز و نخاع ، عقده های قاعده ای، بخش هایی از سیستم لیمبیک از قبیل هیپوکمپ و لایه های سطحی قشر مغزیافت می شود. • آگونیست های گیرنده H2: دیماپریت، آمتامین یا ایمپرومیدین • آنتاگونیست ها: بوریمامید، سایمتیدین، رانیتیدین، تیوتیدین، فاموتیدین یا لوراتیدین

22. گیرنده H2 بایک Gپروتئین تحریکی جفت شده که به وسیله سم کلرا مهار می گردد.گیرنده H2 باعث فعال شدن آدنیلیل سیکلاز و تبدیل ATPبهآدنوزین منوفسفات حلقوی((cAMP می گردد . cAMP- با افزایش در سلول به زیرواحدهای تنظیمی (R) پروتئین کیناز A(PKA) متصل شده و آنها را از زیر واحدهای کاتالیتیک (C) جدا می کند. cAMP-باعث یک دپلاریزاسیون کوچک و مستقل از PKA در اثر فعال شدن کانالهای نشتی سدیم-پتاسیم می گردد. زیر واحدهای C از PKA سبب :فعال شدن فاکتور CREB و مهار شدن کنداکتانس پتاسیم می گردد.

23. رسپتورهای H3 هیستامینی این رسپتور با 440 اسید آمینه در گروه گیرنده های متصل به پروتئین G بوده و به سم سیاه سرفه حساس می باشد . این گیرنده در استریاتوم، گلوبوس پالیدوس، توبرکول های بویائی و جسم سیاه به تعداد زیاد وجود داشته ودر هیپوتالاموس تعداد متوسطی دارد. همچنین بر روی جسم سلولی نورون های هیستامینرژیک در هسته برجستگی پستانی شکل نیز دیده می شود. • آگونیست های گیرنده H3 : متیل هیستامین، N متیل هیستامین • آنتاگونیست ها: تیوپرامید- کلوبن پروپیت- سیپروکسی فان

24. فعالیت گیرنده H3 منجر به مهار تولید منوفسفات حلقوی می شود گیرنده H3 اتورسپتوری است که نه تنها سنتز و آزادسازی هیستامین، بلکه آزادسازی بسیاری از نروترانس میترهای عصبی دیگر مانند گلوتامات، گابا، نورآدرنالین، دوپامین، استیل کولین، سروتونین و پپتیدهای مختلف را نیز مهار می نماید. این عمل از طریق مهار مستقیم پیش سیناپسی کانال های کلسیمی انجام می گیرد.

25. رسپتورهای H4 هیستامینی این گیرنده متعلق به خانواده بزرگی از گیرنده های جفت شونده به G پروتئین می باشد. از 390 سکانس اسید آمینه تشکیل شده است و ژن کد کننده آن بر روی کروموزوم هیجده، انسان می باشد. گیرنده H4از نظر ساختمانی تا 40 درصد شبیه به گیرنده H3است تحریک این گیرنده نیز منجر به کاهش تولید منو فسفات حلقوی در داخل سلول می شود. گیرنده H4 هیستامینی به میزان زیادی در سلول های تک هسته ای خون محیطی و در بافت هایی که حاوی مقادیر زیادی سلول های خونی هستند مثل مغز استخوان، طحال ،کبد، یا ریه ها دیده می شود (بیان این گیرنده هنوز در مغز تأیید نشده است). • آگونیست گیرنده H4 : کلوزاپین • آنتاگونیست گیرنده H4 : تیوپرامید

26. رسپتورهای NMDA (N –متیل D-آسپارتات) هیستامین توانایی تغییر در جریان های یونی با واسطه گیرنده گلوتامانی NMDA را دارد. هیستامین علاوه بر اثرات غیرمستقیم از طریق گیرنده های کلاسیک خود به طور مستقیم با عمل بر روی گیرنده NMDA گلوتامانی جریان های یونی با واسطه این گیرنده را دچار تغییر نماید. این اثر را با استفاده ازآنتاگونیست های گیرنده های H1 و H2 و H3 مهارنشده و حتی تحت تأثیر غلظت کلسیم خارج سلولی نیز نیست و با غلظت بالای گلیسین نیز مهار نمی شود.و تنها این اثر با اسپرمین (ساختمانی شبیه هیستامین دارد) می توان مهار کرد. بنابراین هیستامین بر روی محل پلی آمینی گیرنده NMDA عمل می نماید. در غلظت های بسیار بالاتر هیستامین توان مهار کامل جریان های یونی با واسطه گیرنده NMDA را دارد ..

27. نقش های فیزیولوژیک سیستم هیستامینرژیک • خواب وبیداری • تعادل مایعات بدنی • تنظیم دمای بدن • تنظیم قلب و عروق • یادگیری و حافظه • اضطراب • درک درد • کنترل ترشح هورمونهای هیپوفیزی • کنترل اخذ غذا

28. خواب و بیداری فعالیت نورون های هیستامینرژیک در طول دوره خواب و بیداری تغییر می کند و آزاد شدن هیستامین نیز دارای ریتم شبانه روزی است. تزریق هیستامین با آگونیست های گیرنده H1 به داخل بطن مغزی و یا نواحی مختلف مغز موجب افزایش زمان بیداری و کاهش خواب با اموج آهسته عمیق می . مپیرامین که یک آنتاگونیست گیرنده H1 است این اثرات را مهار می نماید . تزریق داخل صفاقی آلفافلوئورومتیل هیستیدین موجب تخلیه هیستامین نورونی و کاهش زمان بیداری می شود . افزایش میزان هیستامین نورونی بدنبال خوراندن آنتاگونیست گیرنده H3(تیوپرامید) مدت زمان بیداری را در گربه افزایش می دهد .تیوپرامید را می توان توسط مپیرامین مهار نمود .مهار انتخابی گیرنده H2دوره خواب و بیداری را تحت تأثیر قرار نمی دهد. فعالیت نورون ها در ناحیه پیش بینائی بطنی هیپوتالاموس ارتباط نزدیکی با خواب دارد . در طی خواب جهت آرام ساختن سلولهای آمنیرژیک یک ارتباط قوی گالانینرژیک و تک سیناپسی گابا از این ناحیه به هسته برجستگی پستانی شکل و یا سایر گروه های سلولی آمینرژیک وجود دارد . تخلیه هیستامین از ناحیه پیش بینائی با استفاده از آلفا فلوئورومتیل هیستیدین خواب با امواج آهسته را افزایش داده در حالیکه تزریق هیستامین به تنهایی بیداری را افزایش می دهد . بنابراین می توان گفت که یک ارتباط دو طرفه مهاری میان ناحیه پیش بینائی و هسته برجستگی پستانی وجود دارد . بیداری حاصل از عمل سیستم هیستامینرژیک می تواند در ارتباط با تحریک نورون های نور آدرنرژیک درلوکس سرلئوس نیز باشد. زیرا تحریک نورون های نورآدرنرژیک در لوکوس سرلئوس توسط هیستامین به اثبات رسیده و فیبرهای عصبی هیستامینرژیک به لوکس سرلئوس ارسال می شود . هسته بر جستگی پستانی شکل بصورت دو طرفه با هسته فوق کیاسمائی در ارتباط می باشد . هسته فوق کیاسمائی بعنوان ایجاد کننده ریتم های سیرکادین است و نورون های حاوی هیستامین در آن شناسایی شده اند

29. تعادل مایعات بدنی تزریق هیستامین بداخل بطن های جانبی و یا نواحی مختلف هیپوتالاموس موجب افزایش آب نوشی می شود . هیستامین با واسطه هر دو گیرنده H2,H1موجب آزاد سازی هورمون وازوپرسین و کاهش دفع ادرار نیز می گردد .این اثرات نشان دهنده عصب رسانی نورون های هیستامینرژیک به هسته های فوق بینائی و دور بطنی و اثر تحریکی هیستامین بر این نواحی است.هیستامین به صورت غیر مستقیم با آزاد سازی موضعی نورآدرنالین موجب ترشح وازوپرسین می شود.عدم دسترسی به آب بمدت 24 تا 48 ساعت سنتز و آزادسازی هیستامین را در هیپوتالاموس افزایش میدهد بنابراین میتوان گفت هیستامین مغزی در کنترل تعامل مایعات بدنی دارای یک نقش فیزیولوژیک است. مهارسنتزهیستامین با استفاده از آلفافلوئورومتیل هیستیدین،تحریک گیرنده های پیش سیناپسی H3 و یا استفاده از آنتاگونیست های گیرنده های پس سیناپسی هیستامین همگی میتوانند بطور قابل ملاحظه ای ترشح وازوپرسین در شرایط کم آبی بدن را کاهش دهند به نظر می رسد ترشح رنین در کاهش آب بدن بدنبال فعال شدن سیستم عصبی سمپاتیک بر اثر عمل هیستامین مغزی صورت می گیرد.

30. تنظیم دمای بدن تزریق داخل بطن مغزی هیستامین موجب کاهش دمای بدن می شود. عقاید عمومی این است که گیرنده H1 در ناحیه پیش بینائی هیپوتالاموس قدامی مسئول پائین آوردن سطح تنظیمی ترموستات هیپوتالاموس بوده در حالیکه گیرنده H2 در هیپوتالاموس خلفی در از دست دادن دما نقش دارد.

31. تنظیم قلب و عروق هیستامین نفوذپذیری عروق را زیاد کرده و مایعات راجذبمی کند و مایعات از بینی خارج می شود. تزریق داخل بطنی مغزی هیستامین در حیوانات هوشیار به طور موقت موجب افزایش فشار متوسط شریانی و تعداد ضربان قلب می شود در حیوانات بیهوش اثر هیستامین بر فشار خون به همان شدت نبوده و تاکیکاردی بیشتر از برادیکاردی مشاهده می شود.در میان آمین های بیوژنیک هیستامین یک حالت غیر معمول دارد چرا که آزاد شدن آن بدنبال افزایش یا کاهش خون افزایش می یابد. هیستامیناز طریق دو گیرنده H2,H1 بر فشار خون تأثیر می گذارد. فعالیت سیستم هیستامینرژیک مغزی میتواند سطح کاتکولامین های پلاسما را افزایش دهد. افزایش فشار خون حاصل از تزریق سرم هیپرتونیک با تزریق آلفافلوئورومتیل هیستیدین ویا آنتاگونیست های گیرنده H1 مانند پرومتازینکاهش می یابد. همزمان سطح پلاسمائی نورآدرنالین نیز کاهش می یابد. کاهش ضربان قلب منحصراً از طریق فعالیت گیرنده H2 بوده واحتمالاً از طریق یک رفلکس گیرنده فشار شریانی به انجام می رسد.

32. یادگیری و حافظه تزریق داخل بطنی مغزی هیستامین موجب کاهش حافظه شده است.در این اثر هر دو گیرنده H1 وH2نقش دارند. سیستم های هیستامینرژیک و کلی نرژیک بر حافظه و یادگیری اثرات مخالفی دارند. از طرفی گفته می شود که سیستم هیستامینرژیک با عمل بر سیستم کولینرژیک مغزی بر یادگیری وحافظه موثر است (جسم سلولی نرونهای کولینرژیک در هیپوکمپ قرار دارد و باعث افزایش حافظه می گردد. )

33. اضطراب هیستامین موجب افزایش اضطراب می شود .تیوپرامید (آنتاگونیست H3) با افزایش آزاد سازی هیستامین در کنار مهار گیرنده H2 توسط زولانتیدین اضطراب را افزایش می دهد. این اثررا می توان با استفاده از آنتاگونیست گیرنده H1یعنی میپرآمین مهار نمود. گیرنده H1 هیستامین نقش اضطراب زایی دارد.

34. درک درد هیستامین نورونی مغز یک کاهش دهنده درد می باشد. افزایش فعالیت سیستم هیستامینرژیک و آزادسازی هیستامین با عمل برگیرنده های H1 موجود بر روی نورون های نخاع موجب پاسخ های ضد دردی در مرحله ارسال حس درد در نخاع می شود. افزایش هیستامین مغزی با استفاده ازL هیستیدین، مهار کننده های آنزیم هیستامین N متیل ترانسفراز ویا آگونیست گیرنده H2 اثرات ضد دردی نشان داده اند. کاهش غلظت هیستامین مغزی با استفاده از آلفافلوئورومتیل هیستیدین یا آگونیست گیرنده H3 موجب افزایش حساسیت به درد می شود. نوع گیرنده های شرکت کننده در اثرات ضد دردی هیستامین و نیز محل دقیق آنها هنوز کاملاً مشخص نشده است. تزریق داخل بطن مغزی ویا داخل ناحیه خاکستری دورقناتی آنتاگونیست های گیرنده های H1و H2 اثرات ضد دردی حاصل از هیستامین را مهار می نماید. به نظر می رسد بیشترگیرنده های نوع H­2 در ناحیه خاکستری دورقناتی در اثرات ضد دردی ناحیه خاکستری دورقناتی در اثرات ضد دردی هیستامین نقش داشته باشد. در حالی که گیرنده H1 در سایر نواحی مانند نخاع اهمیت دارد. معمولاً در شرایط ایجاد استرس است که اثرات ضد دردی هیستامین اعمال می شود. زیرا در موارد مختلف استرس تغییرات مشخص در آزادسازی و متابولیسم هیستامین مشاهده می شود . هیستامین در آزاد شدن هورمون هایی مانند هورمون آزاد کننده هورمون قشر فوق کلیوی (ACTH) و بتا آندروفین که از هیپوفیز در استرس آزاد می شوند نقش واسطه ای دارداین دو هورمون در استرس آزاد می شوند.. اپیوئیدهای آندوژن میزان هیستامین را در طی مکانیسم های ضد دردی خود افزایش یا کاهش می دهند. بکارگیری سیستمیک، داخل بطن مغزی و یا داخل ناحیه خاکستری دورقناتی مورفین، آزادسازی و متابولیسم هیستامین را افزایش می دهد. مهار گیرنده H2 هیستامین در ناحیه خاکستری دورقناتی اثرات ضد دردی مورفین را مهار می نماید

35. کنترل ترشح هورمونهای هیپوفیزی تزریق داخل بطن مغزی هیستامین موجب افزایش آزاد شدن هورمون آدرنوکورتیکوتروپین و بتا آندورفین ، و اثر تحریکی در آزاد شدن اکسی توسین، پرولاکتین با دخالت گیرنده H1و آزادسازی هورمون محرک تیروئیدی با دخالت H2داشته و در آزاد شدن هورمون رشد (با دخالت H1) اثر مهاری دارد. هیستامین مغزی اثر تحریکی پرقدرتی در آزادکردن وازوپرسین (با دخالت H2) اعمال می کند .

36. کنترل اخذ غذا هیستامین باعث کاهش اخذ غذا می گردد. تزریق داخل صفاقی دگزپین و پرومازین که هر دو اثرات آنتی هیستامینی دارند اخذ غذا را به شدت افزایش می دهند، در حالی که هالوپریدول و دسی پرامین که آنتاگونیست های نسبتاً ضعیف H1 می باشند اثری بر اخذ غذا ندارند. به طور مشابهی آمی تریپتیلین که یک داروی ضد افسردگی و یک مهارکننده قوی H1می باشند، اخذ غذا را بالا می برد. این اثر توسط تزریق قبلی آلفافلوئورومتیل هیستیدین ضعیف می شود. گیرنده H1 به کنترل اخذ غذا کمک می کند . تزریق آگونیست H1 باعث کاهش اخذ غذا و تزریق آنتاگونیست H1 باعث افزایش اخذ غذا می گردد. تزریق آنتاگونیست H3 ( تیوپرامید) اخذ غذا را کاهش می دهد. منوپرین یک مهارکننده هیستامین N متیل ترانسفراز بوده و مانع از کاتابولیسم هیستامین می شود و غلظت هیستامین آندوژن را بالا می برد. متوپرین اخذ غذا را مهار می کند. آنتاگونیست گیرنده H1فعالیت نرونهای حساس به گلوکز در هسته بطنی میانی هیپوتالاموس را مهار می کند. متابولیسم هیستامین با اخذ غذای پس از گرسنگی افزایش می یابد، در کاهش قند خون ناشی از گرسنگی با تزریق انسولین نیز متابولیسم هیستامین افزایش می یابد، به عبارتی هیستامین در بی اشتهایی پس از بی غذایی نیز نقش دارد .نه تنها هیستامین بلکه تراکم گیرنده H1 توسط تغذیه تغییر می نماید. در افزایش اخذ غذا از میزان تراکم گیرنده H1 در کل مغز کاسته می شود. هیستامین نورونی مغز در رفتار حرکتی مربوط به رفتار تغذیه ای نیز نقش دارد چون تزریق داخل بطن مغزی آنتاگونیست H1 موجب افزایش فعالیت حرکتی مربوط به رفتار تغذیه می شود لپتین اثرات ضد اشتهایی خود را از طریق سیستم هیستامینرژیک به انجام می رساند .لپتین با تغییر میزان هیستامین هیپوتالاموس موجب کاهش اخذ غذا می شود. بی اشتهایی حاصل از لپتین در حیواناتی که فاقد گیرنده H1 می باشند و یا به صورت مرکزی تحت تأثیر آلفافلوئورومتیل هیستیدین بوده اند دیده نمی شود .

37. نتیجه گیری • فعالیت نورون های هیستامینرژیک در طول دوره خواب و بیداری تغییر می کند و آزاد شدن هیستامین نیز دارای ریتم شبانه روزی است. • هیستامین مغزی در کنترل تعامل مایعات بدنی دارای یک نقش فیزیولوژیک بوده واثر تحریکی پرقدرتی در آزادکردن وازوپرسین اعمال می کند. • هیستامیناز طریق دو گیرنده H2,H1 بر فشار خون تأثیر می گذارد.افزایش فعالیت سیستم سمپاتیک در این رابطه نقش اساسی دارد.فعالیت سیستم هیستامینرژیک مغزی میتواند سطح کاتکولامین های پلاسما را افزایش دهد. • هیستامین موجب کاهش حافظه می شود. نورون های هیستامینرژیک از هسته برجستگی پستانی شکل به هسته های کلی نرژیک و گاباارژیک سپتوم میانی، دسته دیاگونال بروکا عصب رسانی میکنند.از ناحیه بروکا به هیپوکمپ ارتباط عصبی وجود داشته و این ناحیه نیز در یادگیری و حافظه دارای نقش مهمی است . • هیستامین موجب افزایش اضطراب می شود. • هیستامین نورونی مغز یک کاهش دهنده درد می باشد. • هیستامین در آزاد شدن هورمون هایی مانند هورمون آزاد کننده هورمون قشر فوق کلیوی (ACTH) و بتا آندورفین که درزمان استرس از هیپوفیز آزادمی شوند نقش واسطه ای دارد. • هیستامین در آزاد شدن اکسی توسین ، پرولاکتین ، هورمون محرک تیروئید اثر تحریکی و در آزاد شدن هورمون رشد اثر مهاری دارد. هیستامین یک نقش مهاری مهم نیز در رفتارهای تغذیه ای اخذ غذادارد.

38. با تشکر از صبر و حوصله شما عزیزان