Академик РАМН, профессор В.Г. Кукес

1. СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К СОВЕРШЕНСТВОВАНИЮ ЭКСПЕРИЗЫ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Академик РАМН, профессор В.Г. Кукес

2. Общеизвестно, что … • Оригинальные ЛС регистрируются только после проведения рандомизированных ККИ • Генерики регистрируются только после проведения исследований биоэквивалентности

3. Фазы клинических исследований новых оригинальных лекарственных средств. I фаза (10-100) Первое применение препарата у человека, оценка токсичности и безопасности, определение ФД и ФК параметров нового ЛС II фаза (100-800) Установление эффективности, определение оптимальных режимов дозирования, оценка безопасности. III фаза (1000-4000) Рандомизированные клинические исследования. Подтверждение данных об эффективности и безопасности, сравнительные исследования со стандартным препаратом. Если КИ доказывает эффективность и безопасность ЛС, то оно регистрируется Росздравнадзором РФ.

4. Мы проанализировали эффективность ЛС в различных КИ ЛС: был выявлен значительный разброс ЛОВАСТАТИН ФЛУОКСЕТИН MARS FATS CLAPT LRT EXCEL РКИ из базы CENTRAL Достижение «целевых» уровней ЛНП у 30-75% пациентов Эффективность при депрессии- 20-40%

5. Мы проанализировали безопасность ЛС в различных КИ ЛС: был выявлен значительный разброс МЕТОПРОЛОЛ ВАРФАРИН MERIT-HF COMET OASIS ATLAS PREVENT VanQWISH ЧАСТОТА БРОНХОСПАЗМА 2-10% ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ 9-26,5%

6. Однако, уже после регистрации ЛС наблюдаются не описанные ранее в КИ НЛР, которые даже могут быть причиной отмены регистрации Во всех случаях выявлялась необычно высокая концентрация ЛС в плазме крови при их применении в терапевтических дозах

7. В настоящее время, колебания фармакологических эффектов ЛС объясняют колебаниями концентрации ЛС в плазме крови. В чем причина этих колебаний? Каково мнение КФ?

8. КФ установлено, что колебания концентрации ЛС в плазме крови при их стандартном режиме дозирования может зависеть от активности ферментов биотрансформации Ферменты метаболизма лекарственных средств ВСАСЫВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМ ЛС ВЫВЕДЕНИЕ Кукес В.Г.2003

9. Причины увеличения концентрации ЛС в плазме крови при их приеме в терапевтической дозе ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ИНГИБИРОВАНИЕ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСОФРМАЦИИ ДРУГИМИ ЛС УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КУМУЛЯЦИЯ ЛС Развитие НЛР

10. Причины снижения концентрации ЛС в плазме крови при их приеме в терапевтической дозе ИНДУКЦИЯ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСОФРМАЦИИ ДРУГИМИ ЛС ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ Низкая эффективность ЛС СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛС

11. Какие данные были получены клинической фармакологией в этой области за последние годы?

12. Основными ферментами системы биотрансформации ЛС являются изоферменты цитохрома Р-450, локализованные в гепатоцитах

13. Установлен вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС 40,1% 20,8% 15,8% 8,3% 8,2% CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP1A2 CYP2C19 Кукес В.Г.2001

14. Субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4 Индукторы Ингибиторы • Рифампицин • Барбитураты • Глюкокортикоиды • Карбамазепин • Фенилбутазон • Фенитоин • Зверобой • Макролиды • Противогрибковые • препараты (азолы) • Сок грейпфрута • Флуоксетин • Дилитиазем • Циметидин CYP3A4 Субстраты • Блокаторы медленных • кальциевых каналов • Статины • Спиронолактон • Антигистаминные ЛС • Местные анестетики • Половые гормоны

15. В настоящее время имеется утвержденная методика определения активности CYP3A4- MEGX-тест

16. ЛИДОКАИН • Концентрацию MEGX определяют через 30 мин после в/в введения лидокаина в дозе 1 мг/кг • В норме концентрация MEGX составляет 80 мкг/л MEGX • Повышение концентрации MEGX говорит о повышении активностиCYP3A4 • Снижение концентрации MEGX говорит о снижении активностиCYP3A4 Кукес В.Г.1999

17. Доказательством актуальности клинического значения изучения активности CYP3A4 является «история» с нифедипином, который метаболизируется данным изоферментом

18. Можно предположить, что большие колебания в клиническом ответе при приеме нифедипина обусловлены изменениями активности CYP3A4. • У тех больных, у которых концентрация его была низкой- активность CYP3A4 была высокой и наоборот. • Наши предположения подтверждаются большими колебаниями равновесной концентрации нифедипина при его длительном применении, что описано в литературе

19. При более тщательном отборе пациентов (исследования SPRINT, INSIGHT), пролонгированный нифедипин при длительном применении не ухудшал прогноз кардиологических больных

20. При необходимости проведения КИ у больных, требующих сочетанной терапии необходимо строго учитывать возможность влияния совместно применяемых ЛС на активность ферментов биотрансформации. • Примером может служить «история» с отменой регистрации церивастатина (Липобая)

21. Почему был снят с регистрации церивастатин (Липобай) фирмы Bayer? ПРОВЕДЕНО БОЛЕЕ 100 КИ ЦЕРИВАСТАТИНА РЕГИСТРАЦИЯ ЦЕРИВАСТАТИНА 2000 СНЯТИЕ С РЕГИСТРАЦИИ ЦЕРИВАСТАТИНА 2002 ЧАСТОТА РАБДОМИОЛИЗА НЕ ПРЕВЫШАЛА 1 СЛУЧАЯ НА 100 ТЫСЯЧ ПАЦИЕНТОВ И НЕ ОТЛИЧАЛАСЬ ОТ ДРУГИХ СТАТИНОВ ЗА 2 ГОДА ПРИМЕНЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ЗАРЕГИСТРИРОВАНО БОЛЕЕ 150 СЛУЧАЕВ РАБДОМИОЛИЗА ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ ЦЕРИВАСТАТИНА С МАКРОЛДИДАМИ И ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ ЛС ПРИЧИНА- НЕ УЧТЕНА ВОЗМОЖНОСТЬ ПОВЫШЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦЕРИВАСТАТИНА, ЧТО БЫЛО ОБУСЛОВЛЕНО ИНГИБИРОВАНИЕМ CYP3A4 МАКРОЛИДАМИ И ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ ЛС

22. Активность ферментов биотрансформации зависит от полиморфизма генов, кодирующих данные ферменты • Нами было показано, что…

23. ЧАСТОТА «МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ РАЗЛИЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ (исследование проводилось у 800 человек) CYP2А6 CYP2D6 18% 7% 10% 6% CYP3А4 CYP2C9 CYP2C19 2% 0% 15% 8% 8% 3% Кукес В.Г. и соавт. 1999, 2002, 2003, 2004

24. Полиморфизм гена CYP2C9приводит к снижению активности данного изофермента, что понижает скорость биотрансформации варфарина, и вызывает его кумуляцию и развитие кровотечений Daly K., King B.., 2003

25. ВАРФАРИН ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ КИ №2 КИ №1 ВЫБОР ДОЗЫ ВАРФАРИНА ОСНОВЫВАЛСЯ НА ГЕНОТИПЕ CYP2C9 ВСЕМ БОЛЬНЫМ ВАРФАРИН НАЗНАЧАЛСЯ В НАЧАЛЬНОЙ ДОЗЕ 5 МГ ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ 10% ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ 3%

26. В последние годы, было установлено, что колебания концентрации может быть также связано с изменением активности транспортеров ЛС

27. Установлено, что колебания концентрации ЛС в плазме крови при их стандартном режиме дозирования зависит от активности… Генетический полиморфизм Сопутствующие заболевания Транспотреры лекарственных средств ВСАСЫВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМ ЛС Совместно применяемые ЛС ВЫВЕДЕНИЕ Кукес В.Г.2003

28. Известно, что в выведении ЛС принимают участие транспортеры … ГЛИКОПРОТЕИН-Р • Печень • Почки • ГЭБ ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ (ОАТР-С, ОАТ-1) • Печень • Почки ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ (ОСТ-1) • Почки Кукес В.Г. и соавт. 2004

29. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР-С, и безопасность статинов • Установлено, что в США 16% населения несут полиморфизмы гена ОАТР-С, при этом у них снижена активность этого транспортера • Выявлено, что именно у этой категории пациентов при применении статинов наиболее часто развиваются поражения печени (гепатит) и рабдомиолиз

30. Заключение (1) • При проведении КИ спонсоры должны предоставлять информацию о путях биотрансформации ЛС и их транспортеров • Если изоферменты, которые метаболизируют изучаемое ЛС, имеют большую частоту полиморфизма генов, то необходима проводить генотиптрование пациентов по данному ферменту. • То же относится и к транспортерам

31. А как оценивается эффективность и безопасность ЛС – генериков?

32. Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом медико-биологического контроля качества генерическихлекарственных средств предназначенных для внесосудистого введения В качестве препарата сравнения используют соответствующий оригинальный препарат, если он официально зарегистрирован в Российской Федерации, или его аналог, нашедший в Российской Федерации наиболее широкое медицинское применение.

33. КАКОВЫ ПРЕДЕЛЫ ДОПУСТИМЫХ РАЗЛИЧИЙ В ХАРАКТЕРИСТИКЕ(АХ) БИОДОСТУПНОСТИ, ПРИ КОТОРЫХ ПРЕПАРАТЫ МОЖНО СЧИТАТЬ БИОЭКВИВАЛЕНТНЫМИ? Препараты считаются биоэквивалентными, если отношение AUCиCmax/AUC для изучаемого препарата и препарата сравнения находятся в пределах 90 – 110%; а Cmax– в пределах 80-120%. AUC (тест) F= AUC (референс) При длительном курсовом применении эти различия могут «суммироваться» в связи с кумуляцией ЛС

34. Учитывая возможность кумуляции ЛС,для препаратов у которых БЭ получена на пределе допустимых границ и наблюдается зависимость концентрация-эффект, следует проводить пострегистрационные клинические исследования с обязательным контролем за равновесной концентрацией. Эти исследования проводятся некоторыми фирмами в рамках IV фазы. • Например • Гипогликемические • Блокаторы кальциевых каналов • Гормоны

35. За последние годы появилось множество ЛС, являющихся пролекарствами. Достаточно ли для регистрации их генериков результатов по биоэквивалентности? Да, если при этом будет изучаться и биоэквивалентность активного метаболита?

36. Пролекарства- это ЛС превращающееся в организме в активные метаболита Пролекарство Активный метаболит Азатиоприн Меркаптопурин Валацикловир Ацикловир Лозартан Е-3174 Ловастатин β-гидроксикислота ловастатина Преднизон Преднизолон Симвастатин β-гидроксикислота симвастатина Спиронолактон Канренон Трандолаприл Трандолаприлат Эналаприл Эналаприлат

37. А как поступать, если ЛС включает стереоизомеры с различной фармакологической активностью?

38. Например амлодипин L- изомер – фармакологически активен D- изомер – фармакологически неактивен 80% L оптимальный эффект 50% L отсутствие эффекта 95% L побочные эффекты

39. Целесообразно при проведении БЭ – определять концентрацию не только рацемата, но и фармакологически активного изомера

40. Клиническая фармакология подобна дереву, как бы мощны и крепки ни были его корни, его можно выкорчевать за час, но нужны годы, чтобы оно стало плодоносить