Steroids: reloaded

1. Steroids: reloaded “I WILL BE BACK…”(THE TERMINATOR)

2. גלוקוקורטיקואידים לטיפול באלח חמור והלם אלחי. • הלם אלחי- עדיין מגורמי התמותה המובילים בטיפול נמרץ. • תגובה דלקתית מערכתית סוערת, עומדת בבסיס מנגנון ההלם. • לסטרואידים,מקום של כבוד בטיפול במגוון מחלות הנובעות מנזקה של תגובה דלקתית.(קצרת,מחלות אוטואימוניות,מיעוט טסיות אידיופטי) • לציר האימונונוירואנדוקריני,תפקיד מפתח בהתמודדות עם אלח. • מערכת זו,ככל מערכת פיזיולוגית אחרת,עלולה לקרוס תחת עומס יתר.

3. התנהגות הציר האימונונוירואנדוקריני בחולי קיצוני: הסתגלות נאותה,או תשישות מערכתית?

4. הרפואה –משנה סדרי בראשית: • חולי קיצוני בעבר: הילחם או ברח,החלם או מות. • חולי קיצוני כיום:מתיחת הגבולות-CHRONIC CRITICAL ILLNESS. • חולים אנושים,עלולים ללקות במהלך מחלתם בכשל יחסי של הטוחה-RELATIVE ADRENAL INSUFFICIENCY. • חולים אלו,עשויים ליהנות מטיפול בסטרואידים.

5. סטרואידים באלח-שנים ראשונות: • בשנות השבעים,נעשו ניסיונות הטיפול החלוציים. • סטרואידים ניתנו במינוני עתק,כ30 מ"ג מתילפרדניזולון לק"ג משקל גוף,לפרקי זמן קצרים. • ניסיונות טיפול אלו,העלו חרס,והגישה כולה ננטשה.

6. אחרי עשרים שנה-מקום לאופטימיות זהירה: • NEW RATIONALE FOR GLUCOCORTICOID TX IN SEPTIC SHOCK. MEDURI GU J CHEMOTHER.1999DEC;11(6) עדויות ראשונות כי טיפול ממושך במינונים נמוכים של סטרואידים,מביא לשיפור קליני והפחתת התמותה במצבי הלם אלחי. ניסיון ראשון למתן הסבר פיזיולוגי ברמה התאית,וברמת האורגניזם השלם.

7. גלוקוסטרואידים בבריאות ובחולי פיזיולוגיה: • הגלוקוקורטיקואידים,הם נגזרות כולסטרול. • 95% מהקורטיזול-נישא על אלבומין או .CBG. • 5% -מקטע חופשי-המסוגל לבדו לחדור אל תא המטרה. • בתא,הקורטיזול נקשר לנשא מסיס אלפא. • מכלול זה,חודר לגרעין ומשפיע על הגנים המווסתים את תהליך הדלקת. • אותו מכלול,יכול לעכב NFKB במספר דרכים, ולמנוע אותו מחדור לחומר הגנטי.

8. פזיולוגיה-המשך: • השפעות מהירות אינן מוסברות ברמת הגרעין,אלא במנגנונים ציטופלסמטיים,שאינם ברורים דיים. • הקורטיזול,הופך בכבד ובכליות לקורטיזון.תוצר בלתי פעיל,בעל השפעה מינרלוקורטיקואידית חלשה. • בימים כתיקונם,יצור הקורטיזול,נתון לתנודות יומיות.(שיא ב8 בבקר,שפל בחצות.) • ACTH-מעורר בעיקר יצור קורטיזול.(על האנדרוגנזיס והמינרלוגנזיס,השפעתו פחותה.)

9. במצב דחק: • מתווכי דלקת מקומיים ומערכתיים,נוטלים פיקוד על המערכת ההורמונלית בכל דרגות ההיררכיה. • המחזוריות היומית נעלמת מיד. • מעגל המשוב השלילי נפרץ. • חלה ירידה בייצור הCBG. התוצאה-עליה חדה ברמת הקורטיזול החופשי.

10. גלוקוסטרואידים-השפעות עיקריות: מטבוליזם: הורמון דחק. • גלוקונאוגנזיס • גליקוגנוליזיס • השראת תנגודת לאינסולין • פרוטאוליזיס • ליפוליזיס תגובה חיסונית:השפעה מורכבת,רבת פנים. • גיוס נויטרופילים,דיכוי אפופטוזיס נויטרופילי. • גרימת אפופטוזיס אאוזינופילי ובזופילי. • דיכוי לימפומונוציטרי. • שיפור יכולת האופסוניזציה. • דיכוי ייצורם של חומרים מתווכים בדלקת,מסוגים רבים.(כולל NO)

11. תגובה חיסונית-המשך: • פגיעה בהצגת האנטיגן לתאי T. • דיכוי התמיינותם של תאי CD4 לתאי Th1 • דיכוי הפרשת IL-12 • הטיית הכף לכוון התגובה ההומורלית. השפעות קרדיווסקולריות: • כווץ שריר חלק וייצוב טונוס כלי הדם • שמירת אטימות ורציפות האנדותל • השפעה אינוטרופית חיובית • סינרגיזם עם נוראדרנלין ואנגיוטנסין II.

12. אי ספיקה אדרנלית: ראשונית-קורטיזול הנסיוב נמוך מ10 מק"ג לליטר. • נמק דו צידי-ווטרהאוס-פרידריכסן • נזק ישיר נגיפי או פטרייתי(במיוחד בחולי איידס) • שאתות • מחלות אוטואימוניות • תרופות-קטוקונזול,אטומידט

13. שיניונית- • תוצאת חבלות גולגולת • גידולי יתרת המח • תרופות-אופיואידים,בנזודיאזפינים • איסכמיה ונמק של יתרת המח • חשיפה ממושכת לטיפול סטרואידלי • ציטוקינים(TNF) פרוק היקפי מוגבר- ציקלוספורין,ברביטורטים,פניטואין, קלריטרומיצין.

14. תנגודת היקפית לסטרואידים- נובעת מאינטראקציה עם ציטוקינים. • IL-6 ,מדכא ייצור CBG בכבד. • IL-12מדרבן ייצור אלסטאז ופירוק CBG. • במצבי אלח,מופר היחס קורטיזול\קורטיזון לטובת המרכיב הבלתי פעיל. וכן הלאה,וכן הלאה.

15. RELATIVE ADRENAL INSUFFICIENCY • תופעה שכיחה בשלב ה"כרוני" של חולי קיצוני. • מופיעה כאשר דועכת התגובה הנויאואנדוקרינית הראשונית,המתאפיינת בשפעול הורמוני ההיפופיזה הקדמית. • ערכי הACTH צונחים לאחר ימים ספורים של חולי קיצוני מתמשך. • בשלב זה,ניצפות אמנם רמות תקינות עד גבוהות של קורטיזול,אך נראה שרמה זו איננה מספקת לחולי. • רמות האנדרוגנים והמינרלו',יורדות משמעותית. • לא ידוע מהי רמת קורטיזול "תקינה" בשלב כזה.

16. MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR(MIF) • POLY-FUNCTIONAL CYTOKINE(HORMONE,ENZYME). • PRO INFLAMMATORY. • THE ONLY KNOWN COUNTERREGULATORY SYSTEM FOR GLUCOCORTICOIDS. • MIF RELEASE IS INDUCED BY GCC! • COUNTERREGULATE THE SUPPRESSIVE EFFECTS OF THESE GCC ON MACROPHAGE CYTOKINE PRODUCTION AND T CELL ACTIVATION. • THE RESULT-HYPERMETABOLIC OVERWHELMING SIRS.

17. ANTI MIF THERAPY IN SEPTIC SHOCK? • INTERVANTION IN MIF ACTION OR CELL SIGNALING MAY ALLEVIATE THE DELETERIOUS FEATURES OF THE SIRS. • ANTI MIF TX IS FAR LESS IMMUNOSUPPRESSIVE THAN ANTI -TNF TX. • HIGHLY INCREASED MIF LEVELS WERE PRESENT IN SEPTIC SHOCK AS OPPOSED TO MULTIPLE TRAUMA AND CONTROL PATIENTS. • POSSIBLY THE STRESS RESPONSE IS NOT THE MAIN TRIGGER FOR MIF RELEASE,AND THE IMMUNE MEDIATED INFLAMMATION IS A MORE IMPORTANT MECHANISM .

18. RAI IN TRAUMA PATIENTS • תופעה נדירה ביותר.(בהעדר אלח נלווה!) • שכיחותה,בפגועי חבלה רב מערכתית קשה-3% בלבד.(ISS>13) • כל הלוקים בה,הפגינו תת לחץ דם תלוי קתכולאמינים,יחד עם תפוקת לב גבוהה. • רק אחד הלוקים,הפגין הפרעות מלחים אופייניות. • 75%,נגמלו מהתמיכה,לאחר שהוחל טיפול בסטרואידים. • בדגימות קורטיזול אקראיות,לא עלה מתאם עם חומרת הפציעה.

19. מתן סטרואידים באלח חמור: • מתן גורף או טיפול בתת קבוצה נבחרת? • היש צורך בבדיקה אובייקטיבית להוכחת תת תפקוד אדרנלי? • האם להמתין לתוצאות הבדיקה,טרם תחילת הטיפול?

20. ההנחיות העדכניות-2004: • מתן מינונים נמוכים של סטרואידים במצבי אלח חמור,עשוי להפחית את התמותה ב10%. • ההתוויה המוחלטת-חולה בהלם אלחי,הנתמך בקתכולאמינים. • אין כל הוראת נגד לטיפול זה,במצבי קיצון. • הטיפול יכלול 200-300 מ"ג הידרוקורטיזון ליממה,בארבע מנות מחולקות. • יש להמשיך בטיפול בין5-12 יממות.

21. ההנחיות-המשך: • טרם המתן הראשון,יש לבצע תבחין ACTH מקוצר.(250 מק"ג) • אין להמתין לתוצאות התבחין,אלא יש להתחיל מיד בטיפול. • עם קבלת התוצאות,ניתן להפסיק את הטיפול,אם עוצמת התגובה לACTH עולה על 250 ננומול לליטר,ורמת הבסיס גבוהה מ415 ננומול לליטר. • אין להשתמש בדקסמטזון,המשולל פעילות מינרלוטרופית. • רצוי להתחיל בטיפול מוקדם,אך תועלת נצפתה גם במתן מאוחר.(מצב ההלם.)ביום השביעי ומעלה למצב ההלם).

22. העתיד כבר כאן: (עבודותמ2005-6) מגמות חדשות- נתונים מצטברים,מצביעים על קורטיזולחופשי,כמדד אמין יותר לתת תפקוד אדרנלי במצבי קיצון. ייתכן ומבחן ACTH רגיש יותר,(מק"ג אחד בלבד!)מסוגל לחשוף תת קבוצה שבלא טיפול,צפויה לתוחלת גרועה במיוחד. קיימת מגמה התומכת במתן גורף,בהסתמך על שיפור קליני מהיר כמדד יחיד לנחיצות הטיפול.(תוך 6 שעות). מספר עבודות,מצביעות על תועלת נוספת כשלטיפול מוסף פלורינף.(50 מק"ג ליממה.)