H epatotoksyczność leków antyretrowirusowych

1. Hepatotoksyczność leków antyretrowirusowych Elżbieta Mularska

2. Zwiększone ryzyko zgonów z powodu zaawansowanej choroby wątroby u osób HIV+.

3. LEKI HEPATOTOKSYCZNE • HAART –wszystkie 3 grupy leków • Leki przeciwgruźlicze • Leki przeciwgrzybicze • antybiotyki • Niesterydowe leki przeciwzapalne • Leki psychiatryczne • Zioła • Narkotyki Kombinacje tych leków mogą nasilać toksyczne działanie.

4. Pozalekowe przyczyny uszkodzenia wątroby u pacjentów HIV +. • Zapalenie wątroby typu B • Zapalenie wątroby typu C • Zapalenie wątroby typu A • Inne wirusowe zapalenia wątroby • Stłuszczenie wątroby • Alkoholowa choroba wątroby • Stwardniające zapalenie dróg żółciowych • Nowotwór wątroby

5. Mechanizm uszkodzenia wątroby związany z HAART i innymi czynnikami.

6. Czy leki HAART są hepatotoksyczne? • NRTI – powodują kwasicę mleczanową i stłuszczenie wątroby - najczęściej powyżej 6 miesiąca leczenia • NNRTI – reakcja nadwrażliwości - najczęściej do 12 tygodnia leczenia - nevirapina 15% z 3-4° toksyczności - efavirenz – 8% • PI - około 6% pacjentów ma wzrost ALT>3xULN- ritonavir – do 30%- indinavir, atazanavir powoduje hiperbilirubinemię - Wszystkie PIs hamują cytochrom p450 3A4

7. Inhibitory proteazy (PI)a hepatotoksyczność • Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir/r - wzrost poziomu transaminaz - zapalenie wątroby - zwykle bezobjawowe lub nieznaczne objawy (brak apetytu, spadek masy ciała, żółtaczka)

8. HIPERBILIRUBINEMIA INDINAVIR, ATAZANAVIR - hamują enzym UDP –glucuronosylotransferazę - wzrost niezwiązanej bilirubiny - do 47% leczonych pacjentów - do 2% przerywa ATZ (Busti2004)- gdy BILIRUBINA < 3 mg/dl – kontynuować leczenie

9. Wszystkie 3 klasy leków antyretrowirusowych mogą powodować uszkodzenie wątroby.

10. Rekomendacje diagnostyczne. • W chwili wykrycia zakażenia HIV • AlAT, AspAT, bilirubina, • HCVAb, • HBsAg (jeśli dodatni HBeAg, HBeAb, HBVDNA) HBcAb lub HBsAb (jeśli pacjent szczepiony przeciwko WZW B), • HAVAb. 2. W chwili rozpoczęcia leczenia ART: - AlAT, AspAT, bilirubina, GGTP, fosfataza alk.

11. Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjenta z HAART. Kontrola AlAT, AspAT, bilirubiny.

12. Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjenta z HAART. Przy współistniejących chorobach wątroby wskazanajest częstszakontrola parametrów wątrobowych.

13. Hepatotoksyczność. Piorunujące zapalenie wątroby /niewydolność wątroby Odwracalne objawy kliniczne wywoływane przez leki Bezobjawowe >5X ULN ALT/AST Inne przyczyny: HCV/HBV/HIV, alkohol, zakażenia, inne leki Bezobjawowe ≤5X ULN ALT/AST Adapted from Dieterich DT. Hepatic Safety and HAART Conference; June 7–9, 2000; Santa Barbara, Calif.

14. Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby. PACJENT OBJAWOWY: • Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny uszkodzenia wątroby. • przerwać leki ARV. UWAGA - jeśli pacjent HBV+ leczony 3TC, FTC lub TDF • Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz – powrót do leczenia ARV.

15. Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby. PACJENT BEZOBJAWOWY: • Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny uszkodzenia wątroby. • jeśli ALT > 5 - 10 X ULN przerwać leki ARV LUB kontynuować, ale ściśle monitorując. • Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz – powrót do leczenia ARV. • jeśli ALT < 5 - 10 X ULN kontynuować leczenie.

16. NNRTI a Hepatotoksyczność Retrospektywne badanie na 272 HIV+ pacjentach Wyniki: • u 1,1% pacjentów  ALT > 3 lub 4° toksyczności • brak różnic między EFV, NVP, DLV Palmon et al.. J AIDS 2002 Prospektywne badanie na 568 HIV+ pacjentach Wyniki: NVP - u 15,6% pacjentów  ALT > 3 lub 4° toksyczności EFV- u 8% pacjentów  ALT > 3 lub 4° toksyczności Sulkowski et al.. Hepatology 2002

17. Hepatotoksyczność Nevirapiny • Największe ryzyko w ciągu 8-12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. • Objawy: grypopodobne, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka, gorączka, wysypka. • Piorunujące zapalenie wątroby. • Czynniki ryzyka: - HBV, HCV - C2H5OH - Stłuszczenie wątroby - wysoka liczba CD4 (>400/µl u mężczyzn; >250/µl u kobiet) - płeć żeńska oraz ciąża - podwyższone wartość ALT i AST przed leczeniem

18. Hepatotoksyczność a CD4. % pts. with symptomatic hepatic events 0,9% 1,2%

19. Postępowanie w przypadku hepatotoksycznościu osób stosujących Nevirapinę. Monitorowanie aktywności ALT i AST: ( >5X ULN) Ocena stanu klinicznego. objawowy bezobjawowy Przerwać leczenie definitywnie Można kontynuować Nie powracać do NVP

20. Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnościa wątroby. Lek skala Child-Pugha* dawkowanie Amprenavir 5-8 450 mg BID 9-12 300 mg BID Amprenavir syrop niezalecany Atazanavir 7-9 300 mg qd >9 niezalecany Fosamprenavir 5-8 700mg BID 9-12 niezalecany Indinavir 5-9** 600mg q8h *Klasyfikacja Child-Pugh - klasa A = 5-6pkt; klasa B = 7-9pkt.; Klasa C = > 9 **w przebiegu marskości

21. Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnościa wątroby. (2) Lek skala Child-Pugha dawkowanie Ritonavir 5-6 dawka bez zmian >7 niezalecany Tipranavir 5-6 brak danych >7 niezalecany Lopinavir/r brak danych Nelfinavir stosować uważnie Nevirapine >7 niezalecany Efavirenz brak danych Delaviridine stosować uważnie NRTI dawkowanie bez zmian

22. Wnioski • Wszyscy pacjenci HIV + powinni mieć przed rozpoczęciem leczenia ART oznaczoną aktywność transaminaz. • Podwyższone wartości transaminaz wymagają dalszej diagnostyki • Podwyższone wartości transaminaz przed leczeniem zwiększają ryzyko powikłań wątrobowych w czasie leczenia ARV • Pacjenci obciążeni chorobami wątroby wymagają bardzo dokładnego monitorowania trakcie leczenia ARV i dobrania leków potencjalnie najmniej hepatotoksycznych.

23. chronic hepatitis cirrhosis HCC