Immuunsüsteem

1. Immuunsüsteem Kaasasündinud ja omandatud immuunsus http://www.loodusajakiri.ee/eesti_loodus/artikkel456_1681.html ‘Immuunsüsteem aitab nakkusest jagu saada’ Tanel Tenson

2. Vererakud • Punased vererakud (erütrotsüüdid) transpordivad O2ja CO2(kogus inimesel ligikaudu 5 × 1012rakku/vere liitri kohtal) • Valged vererakud (leukotsüüdid): • Granulotsüüdid • Neutrofiilidfagotsüteerivad ja hävitavad sissetunginud baktereid (5 × 109rakku/l) • Eosinofiilid hävitavad suuremaid parasiite ja moduleerivad allergilisi põletikureaktsioone (2 × 108rakku/l) • Basofiilid eritavad teatud immunoreaktsioonides histamiini (ja mõnel liigil serotoniini) (4 × 107rakku/l) Monotsüüdid arenevad koe makrofaagideks, mis fagotsüteerivad ja lõhustavad sissetunginud mikroorganisme ja võõrkehasid, samuti ka organismi enda kahjustatud rakke (4 × 108rakku/l) Lümfotsüüdid B-lümfotsüüdid toodavad antikehasid (2 × 109rakku/l) T-lümfotsüüdid tapavad viirusinfekteeritud rakke ja reguleerivad teiste lümfotsüütide aktiivsust (1 × 109rakku/l) NK (Natural killer )rakud tapavad viirusinfekteeritud rakke ja mõningaid kasvajarakke(1 × 108rakku/l) Vereliistakud (rakufragmendid, mis tekivad luuüdis megakarüotsüütidest ) initsieerivad vere hüübimist(3 × 1011rakku/l) Inimese kehas on ligikaudu 5 l verd (ca /% kehamassist). Punased vererakud moodustavad vere mahust umbes 45% ja valged vererakud ca 1%, ülejäänu on vere plasmavedelik

3. Selgroogsete immuunsüsteemi saab jaotada kaasasündinud ja omandatud immuunsuseks • Kaasasündinud immuunsus ei muutu olendi eluea jooksul, nakkuse korral toimib selline immuunsus kiiresti ja moodustab esimese kaitseliini. Samas pole see küllalt tõhus. • Omandatud immuunsus on tulemuslikum. Omandatud immuunsus vajab toimeks erilisi rakke ja organeid.

4. Omandatud immuunsusel on kaks erinevatvastusreaktsioonide klassi • Mõlemis reaktsioonis osalevad lümfotsüüdid. Antud näites reageerivad lümfotsüüdid viirusnakkusele. Ühe reaktsioonina (humoraalne vastus) sekreteerivad B-lümfotsüüdid antikehasid ja teise reaktsioonina (rakuline vastus) tapavad tsütotoksilised T-lümfotsüüdid viirusinfekteeritud rakke. • .

5. Täiskasvanud organismides arenevad lümfotsüüdid luuüdis (B-lümfotsüüdid) ja tüümuses (T-lümfotsüüdid)

6. Inimese lümfoidorganid

7. Imuunsüsteemi mälu ja klonaalne selektsioon • Kui organismi tungib patogeen, millega varem pole kokkupuudet olnud, siis satuvad organismi ka uudsed keemilised ühendid. Mõningaid neist ühenditest – antigeene – võib omandatud immuunsus ära tunda. • Antigeeni esialgse äratundmise järel aktiveeruvad B- ja T-lümfotsüüdid, mis asuvad patogeeni hävitama. • B-lümfotsüüdid toodavad infektsioonist jagusaamiseks erilisi valgumolekule – antikehi –, mis on võimelised organismi tunginud patogeeni kui võõrkeha märgistama. Antikehad ei tunne ära mitte tervet antigeeni, vaid sellest ühte kindlat piirkonda, epitoopi. • Aktiveeritakse ainult neid lümfotsüüte, mis suudavad ära tunda parasjagu ründavat patogeeni • Aktiveerimata rakke nimetatakse naiivseteks, aktiveeritud rakke aga efektorrakkudeks

8. B- ja T-lümfotsüüdidel on antigeenierisus juba enne aktivatsiooni • Antigeen aktiveerib ainult neid lümfotsüüte (ühesuguste lümfotsüütide kloone), mis on selle antigeeni suhtes spetsiifilised (tunnevad ta ära). • Äratundmine toimub lümfotsüüdi pinnal asuvate retseptorite abil. Retseptoriteks on membraanile toodud antikehad. • Immuunsüsteemis on miljoneid erisuguse antigeenispetsiifikaga lümfotsüüte, millest ainult väheseid aktiveeritakse paljunema ja seega suuri kloone moodustama. • Kloon on ühe raku paljunemisel tekkinud rakupopulatsioon.

9. Aktiveeritakse ja kloonitakse (paljundatakse) ainult organismi sattunud antigeeni äratundvaid antikehasid esitlevaid B-lümfotsüüte

10. Antikeha (e. immunoglobuliin e. Ig), valk, mis koosnb kahest ’raskest’ ja kahest ‘kergest’ peptiidahelast • Y-tähe kujuline valgumolekul tunneb antigeeni ära kahe ahela vahelises taskus Y-tähe ülemises osas – see osa mõlemas ahelas on erinevatel antikehadel väga varieeruv. • Ülejäänud osa peptiidahelatest on suhteliselt konservatiivse järjestusega • Imetajatel on 5 erinevat tüüpi antikehasid: IgA, IgD, IgE, IgG ja IgM

11. Kuidas tekib palju variante antikeha-valkusid?Inimese B-lümfotsüüdi küpsemise käigus toimuvad genoomses DNA-s ümberkorraldused (siin joonisel antikeha kerge ahel) • See on ainus teadaolev juht, kui hulkrakse organismi arengu käigus leiavad aset sihipärased DNA-muutused.

12. Kuidas antikehad toimivad? • Viiruse äratundnud antikeha neutraliseerib viiruse • antikeha võib neutraliseerida mikroobide toksiine • antikehade seostumine patogeeni külge aktiveerib teatavad valged vererakud (makrofaagid, neutrofiilid) • antikehade seostumine patogeeni külge aktiveerib verevalkude süsteemi, mida nimetatakse komplemendiks

13. Immuunsüsteemi mälu • Kui infektsioonist on jagu saadud, siis järgmisel korral kutsutakse kaitsereaktsioon sama patogeeni vastu juba kiiremini esile. Selle tagab asjaolu, et osa efektorrakke diferentseerub pikaealisteks mälurakkudeks. • Seega on perifeersetes lümfoidorganites vähemalt kolmes arengustaadiumis lümfotsüüdid: naiivsed rakud, efektorrakud ja mälurakud

14. T-lümfotsüüdid • B-lümfotsüüdid suudavad hakata antikehi tootma vaid siis, kui neid aktiveerivad T-lümfotsüüdid. Selliseid T-lümfotsüüte nimetatakse abistaja T-rakkudeks. • On olemas ka teist tüüpi T-rakke, mis suudavad viirustega nakatunud rakkude surma esile kutsuda. Need on tsütotoksilised T-lümfotsüüdid

15. T-lümfotsüüdid • T- lümfotsüütide pinnal asub valk (retseptor), mille geenides toimuvad ümberkorraldused sarnaselt neile, mis leiavad aset B-lümfotsüütide küpsemisel. • Varieeruvate alade tõttu T-lümfotsüüdi retseptoris tunnevadki need rakud paljusid erinevaid antigeene ära.

16. Erinevalt antikehadest ei suuda T-lümfotsüüdid tunda rakku ümbritsevas keskkonnas lahustunud vaba antigeeni.Antigeen peab olema mõne teise keharaku pinnal ühenduses erilise valguga, koesobivusantigeeniga (MHC, lühend tuleb inglise keelest: major histocompatibility complex).

17. MHC valgud: 2 klassi: MHC1 ja MHC2 • MHC1 • MHC1 klassi valgud on kõikide rakkude välismembraanil. • MHC1 valgud eksponeerivad raku välispinnal ainult raku sees sünteesitud valkude fragmente (viirusnakkuse puhul ka viiruse valgu fragmente) • Kui tsütotoksilineT-rakk tunneb ära MHC1 koos võõra valgu fragmendiga, siis kutsuvad tsütotoksilised T-lümfotsüüdid esile märklaudraku surma. (Siit transplatatsioonil koesobivusreaktsioon). • ‘Omadele’ valkudele tsütotoksilised T-lümfotsüüdid ei reageeri (immunotolerants) . Lümfotsüüdid küpsevad tsentraalses lümfoidorganis, kas tüümuses või luuüdis. Kui sellel ajajärgul leiab lümfotsüüt eriomase antigeeni, mis on väga tõenäoliselt organismi enda koostisosa, siis vastav kloon mitte ei aktiveeru, vaid hoopis inaktiveeritakse või sureb (kui see süsteem ei tööta, tekivad autoimmunohaigused)

18. Lisaks MHC poolt esitletud antigeenile on abistaja T-rakkude edasiseks aktiveerimiseks vaja veel täiendavat signaali. Kui teine signaal puudub, siis abistaja T-rakk hävib (immunotolerantsi mehhanism, organism ei hävita organismiomaseid valke eksponeerivaid rakke)

19. MHC valgud: 2 klassi: MHC1 ja MHC2 • MHC2 • MHC2 valgud on spetsiifiliste rakkude – dendrotsüütide ja B-lümfotsüütide välismembraanil • Infektsioonikohal seovad dendrotsüütide MHC2 valgud enda külge antigeeni ja liiguvad siis koos sellega perifeersesse lümfoidorganisse • Seal aktiveeritakse MHC2 + antigeeni mõjul abistaja T-rakud • Aktiveeritud abistaja T-rakud aktiveerivad omakorda B-lümfotsüüdid (TH2), mis nüüd hakkavad antikehasid tootma või aktiveerivad makrofaage ja tsütotoksilisi T-rakke (TH1)

20. Abistaja T- rakud võivad differentseeruda (TH1 ja TH2), nende differentseerumise viisist sõltub nende edasine toime

21. Abistaja T-rakkude (TH1) aktiveerimine ja nende toime makrofaagile

22. Abistaja T- rakud võivad differentseeruda, nende differentseerumise viisist sõltub nende edasine toime

23. Kaasasündinud immuunsus • Kaasasündinud immuunsus algab nahast. • Nahk kui ka teised epiteelirakkudest moodustunud pinnad talitlevad patogeenidevastase barjäärina, näiteks hingamisteedes ja seedetraktis. • Lima (näiteks ninas ja suus) takistab patogeenide kinnitumist. • Epiteelide lima koosneb peamiselt glükoproteiinidest, aga ka mikroobivastastest peptiididest. Selliseid valke nimetatakse defensiinideks ning nad võivad teha kahjutuks nii baktereid, ainurakseid eukarüoote kui ka viiruseid

24. Komplement • Bakterite pinnal on keemilisi ühendeid, mis on enamikul bakteritel ühised (näit. polüsahhariidid). Seega võib patogeeni ära tunda ilma omandatud immuunsust esile kutsumata. • Bakteri pinna komponente tunneb ära komplemendi süsteem, mille moodustavad umbes 20 erinevat lahustuvat valku, mis ringlevad veres ja muudes rakuvälistes vedelikes. • Komplemendi valgud seonduvad bakteri pinnale üksteise järel, kindlas järjekorras. • Komplemendi valkude seondumisel on mitmesugune toime: • komplemendi valkudest moodustub bakteri membraani poor, mille tõttu võib bakterirakk lüüsuda ehk puruneda. • Komplemendi valgud meelitavad kohale makrofaage ja neutrofiile, mis neelavad bakteri raku alla (fagotsüteerivad). • Kohale saabuvad ka põletiku teket ning hilisema põletikukolde paranemist põhjustavad rakud.

25. Fagotsütoos • Fagotsütoos viib organismi tunginud bakteri makrofaagi või neutrofiili sisse, täpsemalt lüsosoomi, kus ta hävitatakse Makrofaagid elavad enamasti selle protsessi üle, neutrofiilid aga surevad ja moodustavad niiviisi suure osa mädast, mis nakatunud haavas tekib. • Kui patogeen on allaneelamiseks liiga suur, kogunevad makrofaagid ja neutrofiilid tema ümber ja vabastavad sissetungija pinnale enda sees olevaid toksilisi hapnikuühendeid ning defensiine, hävitades sel viisil oma märklaua. • Kui makrofaagid tunnevad ära patogeeni, siis hakkavad nad tootma ka mitmeid keemilisi ühendeid, mille mõjul liiguvad infektsioonikohta täiendavad neutrofiilid ja dendriitrakud. Samuti võib tekkida põletik.

26. Põletik • Koe tursumist ja soojenemist põletiku ajal põhjustavad veresoonte muutused, mis tekivad immuunsüsteemi aktivatsiooni tõttu. • Veresooned muutuvad läbilaskvateks ja niiviisi saavad immuunsüsteemi komponendid paremini infektsioonikohta jõuda. • Kui põletikulised reaktsioonid toimuvad vales kohas, valel ajal või on liiga tugevad, siis on tagajärjeks näiteks allergia ja astma

27. NK-rakud (natural killer cells) • NK-rakud (natural killer cells) on kaasasündinud immuunsüsteemi oluline komponent. • NK-rakudtapavad organismis rakke, mille pinnal ei ole koesobivusantigeen I (MHC1) kogus piisav. Mõned viirused suruvad nakatunud rakus alla koesobivusantigeen I sünteesi. Ka mõne kasvaja puhul väheneb raku pinnal oleva koesobivusantigeen I hulk. Niisuguste kasvajate mahasurujana on samuti olulised NK-rakud.

28. Näide selle kohta, kuidas kaasasündinud immuunsüsteem abistab omandatud immuunsüsteemi sisselülitamisel

29. Kaks viisi, kuidas tsütotoksiline T-rakk hävitab sihtmärkraku • (A) The cytotoxic T cell (TC) releases perforin and proteolytic enzymes onto the surface of an infected target cell by localized exocytosis. The high concentration of Ca2+ in the extracellular fluid causes the perforin to assemble into transmembrane channels, which are thought to allow the proteolytic enzymes to enter the target cell cytosol. One of the enzymes, granzyme B, cleaves and activates specific procaspases, thereby triggering the proteolytic caspase cascade leading to apoptosis. (B) The homotrimeric Fas ligand on the cytotoxic T cell surface binds to and activates Fas receptor protein on the surface of a target cell. The cytosolic tail of Fas contains a death domain, which, when activated, binds to an adaptor protein, which in turn recruits a specific procaspase (procaspase-8). Clustered procaspase-8 molecules then cleave one another to produce active caspase-8 molecules that initiate the proteolytic caspase cascade leading to apoptosis.

30. T-rakkude stimuleerimine IL-2 poolt (kultuuris) • Signals 1 and 2 activate T cells to make high affinity IL-2 receptors and to secrete IL-2. The binding of IL-2 to its receptors helps stimulate the cell to proliferate and differentiate into effector cells. Although some T cells do not make IL-2, as long as they have been activated by their antigen and therefore express IL-2 receptors, they can be helped to proliferate and differentiate by IL-2 made by neighboring T cells (not shown).