1 / 30

A kettős peroxisoma proliferator receptor aktiválta (PPAR alfa/gamma) agonisták

A kettős peroxisoma proliferator receptor aktiválta (PPAR alfa/gamma) agonisták anyagcsere hatásai - Korai experimentális és klinikai eredmények. Prof. Dr. Halmos Tamás. egyetemi tanár. Szeretet Kórház, Budapest.

jovita
Download Presentation

A kettős peroxisoma proliferator receptor aktiválta (PPAR alfa/gamma) agonisták

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. A kettős peroxisoma proliferator receptor aktiválta (PPAR alfa/gamma) agonisták anyagcsere hatásai - Korai experimentális és klinikai eredmények Prof. Dr. Halmos Tamás egyetemi tanár Szeretet Kórház, Budapest

  2. A 2TDM és a Metabolikus Szindróma kezelése és esetleges megelőzésének egyik alapja az inzulin érzékenység helyreállítása

  3. A ligand aktíválta magreceptor család sejt Peroxisoma Inzulin érzékenység nő Javítja a glukóz homeostasist Javítja az inzulin receptor jelátvitelt Javítja a GLUT4 expressziót Javítja a kóros lipid tükröt Fokozza az LPL aktívitást Javítja a vascularis endothel functiot Csökkenti a leptin, TNFα, resistin szintet Gyulladáscsökkentő hatás Emeli az adiponectin szintet Fontos oxidatív folyamatok Enzimjeit tartalmazza PPAR α,β,γ Ligand aktíválta magreceptor család Steroid receptor Retinoid receptor Thyreoid receptor

  4. A PPAR és a transcriptios folyamat PPAR-k Fontos Metabolikus Folymatok Transcriptios szabályozói RXR (retinoid X receptor) jel-integrátor szerep Heterodimer komplex RXR (retinoid X receptor) PPAR = Transcriptio gátlódik Ligand hiányában Korepresszor komplex Disszociálódik Transcriptio folytatódik Ligand hatására (exogen/endogen) Koaktívátor komplex kapcsolódik

  5. PPAR receptorok alcsoportjainak biológiai funkciói (előnyös hatások kombinálódnak) PPAR-α PPAR-γ PPAR-δ máj zsírszövet izom Triglicerid szint csökken Zsíreloszlás szabályozás, HDL-chol. szint nő Insulin érzékenység nő, Vércukor csökken

  6. Thiazolidindionok hatása Vércukor Izom és zsírszövet insulin resistencia glucose uptake Máj insulin resistencia hepatikus glukóz termelés Pancreas  insulin secretio szükséglet beta-sejt insulin tartalom Balfour, et al. Drugs 1999;57:921-930. Whitcomb, et al. From Diabetes Mellitus, Ch. 74, p. 661-668.

  7. Rosiglitazon hatása db/dbegerek Langerhans szigeteinek insulin tartalmára RSG db/db GLIB MET lean control GLIB = glibenclamide; MET = metformin Lister CA, et al. Diabetologia 1999; 42 (Suppl.1):A150. EASD 1999 poster presentation.

  8. PPARg Inhibits Macrophage Accumulation in Atherogenic Lesions

  9. PPAR-α PPAR-γ • Fő hatása: zsírsav metabolizmus • Target génjei • Máj- és izombeli zsírsavfelvételt és -oxidációt, • ketontest képzést, a lipid metabolizmust • szabályozzák • Gátolja a lipogenezist • Gátolja a májbeli Apo-B lipoprotein és • Triglicerid képződést • Fokozza az LPL aktívitást • Csökkenti a PAI-1 és endothelin szintet • Gátolja az érfali inflammatios folyamatokat • Fő hatása : szénhidrát anyagcsere • inzulinrezisztencia csökkentése • Adipocyták differenciálódása, • FFA tárolása a zsírszövetben • Zsír- és glukóz anyagcsere szabályozása • az izomszövetben • PAI-1 expresszió gátlása • Vasoactív, thrombolitikus, értágító hatás • Anti-atherosclerotikus hatás • VSCM migrációra való hatás • Immun rendszer szabályozása Természetes ligandjai Lipidek, prostaglandinok, ox-LDL Farmakológiai ligandjai Glitazonok, ARB-k Glitázarok PPAR-αγ agonisták Természetes ligandjai Különböző zsírsavak Farmakológiai ligandjai Fibrátok (gemfibrozil,bezafibrat)

  10. Kettős (dual) PPAR-αγ aktivátorok (glitazárok) farglitazar muraglitazar ragaglitazar tesaglitazar

  11. Buse és mtsai 340 OAD-t még nem kapó T2DM beteget kezeltek 24 héten át 2,5-5,0 mg/die muraglitazarral HgbA1c<7% Lipid tükör javult IR csökkent Buse et al: ClinTher 2005, 27:1181

  12. Muraglitasar Obes egerekben: vércukor triglicerid Β-sejtek Insulin taralma adiponectin Harrity és mtsai Diabetes 2006, 55:240

  13. Kendall és mtsai 1159 betegen mind a glikaemiás, mind a lipid paraméterek javulását észlelték muraglitazár adása mellett Figyelmeztetés a muraglitazar csoportban 5, míg a Pioglitazonnal kezelt csoportban 2 hirtelen haláleset Fordult elő Diab. Care 2006.29:1016

  14. Muraglitazár kedvező hatásait lerontják: Kardiovascularis mellékhatások Kontrollcsoporttal szemben Stroke 2,2-szeres CVD 7,4-szeres gyakorisággal fordult elő Fokozott carcinogenesis patkányokban

  15. Nissen et al: Muraglitazártszedők között Fatális szív- és érrendszeri mellékhatás 35 esetben, Placebo és pioglitazon kontrollcsoportban 9 esetben fordult elő Nissen et al JAMA 2005 oct.20. /editorial/

  16. Tesaglitazar 12 héten át tartó vizsgálatba 397 nem diabeteses inzulinrezisztens egyént vontak be APO-B APO-CIII APO-A Fagerberg, Edwards, Halmos Diabetológia 2005, 48:1716 Schuster, Fagerberg, Halmos, Atherosclerosis2007

  17. Goldstein és mtsai 2TDM-ben 12 héten át tesaglitazart adott placeboval illetve pioglitazonnal kezelt kontrollcsoporttal szemben Cukor, inzulin, lipid paraméterek ugyanúgy, vagy még jobban csökkentek, mint a pioglitazonnal kezelt csoportban De: Mellékhatás miatt „drop out” a tesaglitazar-csoportban több volt!! Kreatinin clearence beszűkült és se. Kreat.szint növekedett

  18. A kettős (αγ) receptor agonisták növelik a Se-adiponectin szintet erélyes lobgátló hatás

  19. Ragaglitazar 177 T2DM beteget vizsgáltak Lipidek és a vércukor csökkentek A vizsgálatot felfüggesztették, mert a szer rágcsálókban nagyszámú hólyagtumort okozott

  20. FK 614 • Szelektív PPAR-γ agonista (sPPAR M) • 3-(2,4dichlorobenzyl)-2 methyl-N-(pentil- • Sulphanyl-3-Hbenzimidazole-5 carboxamide • mind a zsírsejtek hypertrophiáját, • mind az insulinrezisztenciát csökkenti

  21. HALOFENAT Már 1975-ben felismerték, hogy 2TDM-ben csökkenti a vércukor és a triglicerid szintjét Később kiderült, hogy fibrinolitikus és véralvadást megnyújtó hatása is van A Halofenat új SPPAR-gammaM kevéssé okoz testsúly gyarapodást Zhang et al: Diabetes 2006, 55

  22. Mellékhatások • Súlynövekedés • Oedemaképződés • Állatkisérletekben carcinogenezis (muraglitazar) • Kreatinin-clearence csökkenés (tesaglitazar – klinikai • alkalmazását felfüggesztették)

  23. Jelenlegi problémák a glitazárokkal kapcsolatban: Terápia T2DM - Pontos indikáció Prevenció metabolikus szindróma - Kombinálhatóság - Hatásmechanizmus pontos federítése (Koaktivátorok,korepresszorok,ligandok azonosítása) - „Safety” biztonságosság, mellékhatások

  24. Angiotensin-receptor gátlók (ARB-k) (komplex hatások) RR IR TG, LDL- chol. HDL- Chol. dominálóan PPARγ-agonisták Telmisartanról, candesartanról, irbesartanról bebizonyosodott növelte a se-adiponectin szintet gyulladáscsökkentő hatás

  25. Idült cardiovascularis kórképek Szívinfarctus Gyulladás kiváltotta állapotok Visceralis obesitas 2-es tipusú diabetes Polycystas ovarium syndroma Metabolicus syndroma

  26. Glitazárok hatásai - összefoglalás Állatkísérletekben Emberben Prediabeteses egerekben preventív hatás Triglicerid, vércukor Β-sejtek inzulintartalma Adiponectin HgbA1c, vércukor Lipidek (TG ApoB ApoA ) Erélyes lobgátló hatás De: kardiovascularis mellékhatások (stroke, ISZB,hirtelen halál) De: fokozott carcinogenezis!

  27. Konklúzió A glitazárok terápiás alkalmazása ma még nem realitás, Inkább reményt keltő erőfeszítés Sartanok kiterjedt alkalmazási területe Kombinálási lehetőségek Biztonságosság nem megoldott

  28. Mit hoz a jövő? A glitazárok, mint az alfa/gamma PPAR agonisták analogiájára számos biotechnologiai társaság dolgozik azon, hogy egyetlen ligand aktíválja a béta/delta, sőt mindhárom alfa/béta/delta receptort, és ezáltal eredményesen befolyásolja a metabolikus zavarok teljes spektrumát. (insulinresistenzia, obesitas, atherogen dyslipidaemia) Miller AR, Drug Develop Res. 2006.67:574

More Related