A kettős peroxisoma proliferator receptor aktiválta (PPAR alfa/gamma) agonisták

1. A kettős peroxisoma proliferator receptor aktiválta (PPAR alfa/gamma) agonisták anyagcsere hatásai - Korai experimentális és klinikai eredmények Prof. Dr. Halmos Tamás egyetemi tanár Szeretet Kórház, Budapest

2. A 2TDM és a Metabolikus Szindróma kezelése és esetleges megelőzésének egyik alapja az inzulin érzékenység helyreállítása

3. A ligand aktíválta magreceptor család sejt Peroxisoma Inzulin érzékenység nő Javítja a glukóz homeostasist Javítja az inzulin receptor jelátvitelt Javítja a GLUT4 expressziót Javítja a kóros lipid tükröt Fokozza az LPL aktívitást Javítja a vascularis endothel functiot Csökkenti a leptin, TNFα, resistin szintet Gyulladáscsökkentő hatás Emeli az adiponectin szintet Fontos oxidatív folyamatok Enzimjeit tartalmazza PPAR α,β,γ Ligand aktíválta magreceptor család Steroid receptor Retinoid receptor Thyreoid receptor

4. A PPAR és a transcriptios folyamat PPAR-k Fontos Metabolikus Folymatok Transcriptios szabályozói RXR (retinoid X receptor) jel-integrátor szerep Heterodimer komplex RXR (retinoid X receptor) PPAR = Transcriptio gátlódik Ligand hiányában Korepresszor komplex Disszociálódik Transcriptio folytatódik Ligand hatására (exogen/endogen) Koaktívátor komplex kapcsolódik

5. PPAR receptorok alcsoportjainak biológiai funkciói (előnyös hatások kombinálódnak) PPAR-α PPAR-γ PPAR-δ máj zsírszövet izom Triglicerid szint csökken Zsíreloszlás szabályozás, HDL-chol. szint nő Insulin érzékenység nő, Vércukor csökken

6. Thiazolidindionok hatása Vércukor Izom és zsírszövet insulin resistencia glucose uptake Máj insulin resistencia hepatikus glukóz termelés Pancreas  insulin secretio szükséglet beta-sejt insulin tartalom Balfour, et al. Drugs 1999;57:921-930. Whitcomb, et al. From Diabetes Mellitus, Ch. 74, p. 661-668.

7. Rosiglitazon hatása db/dbegerek Langerhans szigeteinek insulin tartalmára RSG db/db GLIB MET lean control GLIB = glibenclamide; MET = metformin Lister CA, et al. Diabetologia 1999; 42 (Suppl.1):A150. EASD 1999 poster presentation.

8. PPARg Inhibits Macrophage Accumulation in Atherogenic Lesions

9. PPAR-α PPAR-γ • Fő hatása: zsírsav metabolizmus • Target génjei • Máj- és izombeli zsírsavfelvételt és -oxidációt, • ketontest képzést, a lipid metabolizmust • szabályozzák • Gátolja a lipogenezist • Gátolja a májbeli Apo-B lipoprotein és • Triglicerid képződést • Fokozza az LPL aktívitást • Csökkenti a PAI-1 és endothelin szintet • Gátolja az érfali inflammatios folyamatokat • Fő hatása : szénhidrát anyagcsere • inzulinrezisztencia csökkentése • Adipocyták differenciálódása, • FFA tárolása a zsírszövetben • Zsír- és glukóz anyagcsere szabályozása • az izomszövetben • PAI-1 expresszió gátlása • Vasoactív, thrombolitikus, értágító hatás • Anti-atherosclerotikus hatás • VSCM migrációra való hatás • Immun rendszer szabályozása Természetes ligandjai Lipidek, prostaglandinok, ox-LDL Farmakológiai ligandjai Glitazonok, ARB-k Glitázarok PPAR-αγ agonisták Természetes ligandjai Különböző zsírsavak Farmakológiai ligandjai Fibrátok (gemfibrozil,bezafibrat)

10. Kettős (dual) PPAR-αγ aktivátorok (glitazárok) farglitazar muraglitazar ragaglitazar tesaglitazar

11. Buse és mtsai 340 OAD-t még nem kapó T2DM beteget kezeltek 24 héten át 2,5-5,0 mg/die muraglitazarral HgbA1c<7% Lipid tükör javult IR csökkent Buse et al: ClinTher 2005, 27:1181

12. Muraglitasar Obes egerekben: vércukor triglicerid Β-sejtek Insulin taralma adiponectin Harrity és mtsai Diabetes 2006, 55:240

13. Kendall és mtsai 1159 betegen mind a glikaemiás, mind a lipid paraméterek javulását észlelték muraglitazár adása mellett Figyelmeztetés a muraglitazar csoportban 5, míg a Pioglitazonnal kezelt csoportban 2 hirtelen haláleset Fordult elő Diab. Care 2006.29:1016

14. Muraglitazár kedvező hatásait lerontják: Kardiovascularis mellékhatások Kontrollcsoporttal szemben Stroke 2,2-szeres CVD 7,4-szeres gyakorisággal fordult elő Fokozott carcinogenesis patkányokban

15. Nissen et al: Muraglitazártszedők között Fatális szív- és érrendszeri mellékhatás 35 esetben, Placebo és pioglitazon kontrollcsoportban 9 esetben fordult elő Nissen et al JAMA 2005 oct.20. /editorial/

16. Tesaglitazar 12 héten át tartó vizsgálatba 397 nem diabeteses inzulinrezisztens egyént vontak be APO-B APO-CIII APO-A Fagerberg, Edwards, Halmos Diabetológia 2005, 48:1716 Schuster, Fagerberg, Halmos, Atherosclerosis2007

17. Goldstein és mtsai 2TDM-ben 12 héten át tesaglitazart adott placeboval illetve pioglitazonnal kezelt kontrollcsoporttal szemben Cukor, inzulin, lipid paraméterek ugyanúgy, vagy még jobban csökkentek, mint a pioglitazonnal kezelt csoportban De: Mellékhatás miatt „drop out” a tesaglitazar-csoportban több volt!! Kreatinin clearence beszűkült és se. Kreat.szint növekedett

18. A kettős (αγ) receptor agonisták növelik a Se-adiponectin szintet erélyes lobgátló hatás

19. Ragaglitazar 177 T2DM beteget vizsgáltak Lipidek és a vércukor csökkentek A vizsgálatot felfüggesztették, mert a szer rágcsálókban nagyszámú hólyagtumort okozott

20. FK 614 • Szelektív PPAR-γ agonista (sPPAR M) • 3-(2,4dichlorobenzyl)-2 methyl-N-(pentil- • Sulphanyl-3-Hbenzimidazole-5 carboxamide • mind a zsírsejtek hypertrophiáját, • mind az insulinrezisztenciát csökkenti

21. HALOFENAT Már 1975-ben felismerték, hogy 2TDM-ben csökkenti a vércukor és a triglicerid szintjét Később kiderült, hogy fibrinolitikus és véralvadást megnyújtó hatása is van A Halofenat új SPPAR-gammaM kevéssé okoz testsúly gyarapodást Zhang et al: Diabetes 2006, 55

22. Mellékhatások • Súlynövekedés • Oedemaképződés • Állatkisérletekben carcinogenezis (muraglitazar) • Kreatinin-clearence csökkenés (tesaglitazar – klinikai • alkalmazását felfüggesztették)

23. Jelenlegi problémák a glitazárokkal kapcsolatban: Terápia T2DM - Pontos indikáció Prevenció metabolikus szindróma - Kombinálhatóság - Hatásmechanizmus pontos federítése (Koaktivátorok,korepresszorok,ligandok azonosítása) - „Safety” biztonságosság, mellékhatások

24. Angiotensin-receptor gátlók (ARB-k) (komplex hatások) RR IR TG, LDL- chol. HDL- Chol. dominálóan PPARγ-agonisták Telmisartanról, candesartanról, irbesartanról bebizonyosodott növelte a se-adiponectin szintet gyulladáscsökkentő hatás

25. Idült cardiovascularis kórképek Szívinfarctus Gyulladás kiváltotta állapotok Visceralis obesitas 2-es tipusú diabetes Polycystas ovarium syndroma Metabolicus syndroma

26. Glitazárok hatásai - összefoglalás Állatkísérletekben Emberben Prediabeteses egerekben preventív hatás Triglicerid, vércukor Β-sejtek inzulintartalma Adiponectin HgbA1c, vércukor Lipidek (TG ApoB ApoA ) Erélyes lobgátló hatás De: kardiovascularis mellékhatások (stroke, ISZB,hirtelen halál) De: fokozott carcinogenezis!

27. Konklúzió A glitazárok terápiás alkalmazása ma még nem realitás, Inkább reményt keltő erőfeszítés Sartanok kiterjedt alkalmazási területe Kombinálási lehetőségek Biztonságosság nem megoldott

28. Mit hoz a jövő? A glitazárok, mint az alfa/gamma PPAR agonisták analogiájára számos biotechnologiai társaság dolgozik azon, hogy egyetlen ligand aktíválja a béta/delta, sőt mindhárom alfa/béta/delta receptort, és ezáltal eredményesen befolyásolja a metabolikus zavarok teljes spektrumát. (insulinresistenzia, obesitas, atherogen dyslipidaemia) Miller AR, Drug Develop Res. 2006.67:574