Побочное действие лекарств: современное состояние проблемы

1. Побочное действие лекарств: современное состояние проблемы

2. «…Проблема безопасности и эффективности лекарственных средств становится все более актуальной во всем мире. Это связано с внедрением в медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками…» • Всемирная организация здравоохранения, 2006

3. Гуманитарные катастрофы, связанные с ЛС • 1937 – р-р сульфаниламида в диэтиленгликоле • 1961 – талидомид • 1983 – зомепирак • 1983 - осмозин • 1982 – беноксапрофен • 2001 – церивастатин • 2005 - проблема коксибов • 2006 – проблема антидепрессантов

4. Клиническое значение побочных реакций ЛС • Госпитализация в 0,3-5% случаев является следствием побочных реакций • Среди пациентов в стационаре 10-20% страдают от побочных реакций • Смертность пациентов в стационаре в 0,24-2,9% случаев является следствием побочных эффектов на лекарства Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии

5. Установлено, что: • НПР возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся странах около 30-40%. • Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими НПР, составляют 2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов. • В США вследствие неблагоприятных побочных действий лекарственных средств госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных ежегодно. • От осложнений, связанных с применением лекарственных средств, ежегодно погибает до 200 тыс. больных. • Смертность в результате неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств занимает четвертое место после смертности от сердечно - сосудистых, онкологических заболеваний и травм. 5

6. Причины возникновения ранее неизвестных побочных реакций: • внедрение в клиническую практику новых препаратов; • полипрагмазия; • нерациональное использование лекарственных средств; • врачебные ошибки; • самолечение; • сенсибилизация населения к биологически активным и химическим веществам; • применение фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных средств 6

7. Взаимодействие лекарственных средств: клиническое значение • 7% всех побочных эффектов - отвзаимодействия лекарств • Среди умерших от побочных реакций - в 30% случаев это результат взаимодействия лекарств

8. Определение • Побочный эффект –любое явление при назначении ЛС или его отмене, не связанное с целями лекарственной терапии • Нежелательное явление – любое неблагоприятное явление на фоне ЛС вне зависимости связи с приемом ЛС • Неблагоприятная реакция возникает в случаях связи с приемом ЛС, является вредным и непредсказуемым ответом • Токсические эффекты

9. Причины, по которым назначение ЛС, сопровождающееся развитием побочных реакций, признано нерациональным(n =1000, НЦЭСМП, 2006)

10. Частота ПР на различные группы препаратов (%) n =1000, НЦЭСМП, 2006

11. Частота поражений различных органов и систем от ПР (%)n =1000, НЦЭСМП, 2006

12. Поиск оптимальных решений в снижении риска побочного действия лекарств • Как найти объективную информацию о ЛС? • Можно ли использовать информацию об эффективности бренда для оценки дженериков? • Безопасно ли взаимодействие ЛС? • Есть ли гарантия что пациент будет принимать препарат правильно?

13. Как найти объективную информацию о ЛС? Правило Г.Бредфорда • Число журналов в «ядре» и следующих за ним зонах соотносится как n1:n2:n3=1:1α:(1α) Если в «ядре» 10 журналов, то столько же статей можно найти в 50 других, еще столько же – в 2500 более удаленных.

14. Как найти объективную информацию о ЛС? Факторы риска взаимодействия лекарственных средств Полипрагмазия • 56% - у больных моложе 65 лет 73% - у больных старше 65 лет • Одновременный прием 2 препаратов приводит к риску лекарственного взаимодействия 3-5%, 5 препаратов - 50%, а 10 препаратов - до 100% • В среднем пациенты принимают 10,5 ЛС, при этом 96% врачей не знают точно, что принимают их пациенты

15. Как найти объективную информацию о ЛС? Полипрагмазия при лечении артериальной гипертонии данные г. Ярославль, 2003 г.

16. Пути снижения риска нежелательных лекарственных взаимодействий • Ограничивать одновременное назначение нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых. • При назначении препаратов с низкой терапевтической широтой действия необходима консультация клинического фармаколога, использование справочной литературы о возможности индукции или ингибировании цитохрома Р450, др. ФД и ФК взаимодействий. • Рациональное использование диеты, оценка значения фактора курения и употребления алкоголя.

17. Как найти объективную информацию о ЛС? Классификация нежелательных реакций по частоте • Частые (более 1% случаев) • Нечастые (0,1-1% случаев) • Редкие (менее 0,1% случаев)

18. Как найти объективную информацию о ЛС? Типы нежелательных реакций на ЛС • А – частые, предсказуемые, могут наблюдаться у любого индивида • В – нечастые, непредсказуемые, встречаются только у чувствительных людей • С – лекарственная зависимость • D – канцерогенные и тератогенные эффекты

19. Как найти объективную информацию о ЛС? Распространенность нежелательных реакций на ЛС при лечении артериальной гипертонии

20. Как найти объективную информацию о ЛС? Определение вероятности побочного эффекта • Определенная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей • возникают в период приема ЛС (связаны по времени); • не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; • регрессируют после отмены ЛС; • возникают вновь при повторном назначении ЛС. • Вероятная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей • возникают в период приема ЛС (связаны по времени); • вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; • регрессируют после отмены ЛС; • ответная реакция на повторное назначение ЛС неизвестна. • Возможная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей • возникают в период приема ЛС (связаны по времени); • могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений; • реакция после отмены ЛС неясная. • Сомнительная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей • четко не связаны с приемом ЛС; • могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. • Условная. Клинические проявления ПД, включающие нарушения лабораторных показателей, с трудом поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки или полученные данные в настоящее время анализируются Не подлежит классификации. Сообщения о подозреваемом ПД нельзя оценить, так как нет достаточной информации или же она противоречива.

21. Как найти объективную информацию о ЛС? Определение причинно-следственных связей лекарство - ПД (алгоритм Naranjo C. A. 1981) • определенная - 9 и более баллов;вероятная - 5-8 баллов;возможная - 1-4 балла;сомнительная - 0 и менее баллов.

22. Как найти объективную информацию о ЛС? Классификация побочных реакций в зависимости от исхода • А - выздоровление без последствий; • В - выздоровление с последствиями; • С - без перемен; • D - смерть в результате приема ЛС; • Е - смерть, возможно, связана с ЛС; • F - причина смерти неизвестна.

23. Как найти объективную информацию о ЛС? Отравления лекарственными средствами по данным лекарственного мониторинга(Ярославская область)

24. Клинический пример • Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом 2 типа среднетяжелого течения в стадии компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2 раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед ужином), в связи с обострением хронического гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки внутрь в это же время. Через 5 дней терапии фамотидином пациентка отмечает периодически возникающие эпизоды резкой слабости, сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень глюкозы составлял 2,6 ммоль/л. Вопрос: Какая наиболее вероятная причина развития гипогликемии у данной пациентки?

25. Варианты ответов: • Гипогликемическое действие фамотидина • Фармакодинамическое взаимодействие фамотидина и глибенкламида • Фармакокинетическое взаимодействие фамотидина и глибенкламида

26. Дополнительная информация • Глибенкламид является слабым основанием • Глибенкламид лучше диссоциирует в кислой среде, хуже – в щелочной • Лучше всасываются липофильные соединения, не имеющие заряда • Вывод: всасывание глибенкламида увеличилось, концентрация его в крови повысилась

27. Клинический пример • Пациенту 63 лет в связи с обострением хронического обструктивного бронхита назначена пролонгированная форма теофиллина 300 мг в сутки, ципрофлоксацин 20 мг 2 раз в сутки, амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня после начала терапии у пациента возникает тошнота, рвота, головная боль, сердцебиение, на ЭКГ – синусовая тахикардия. Вопрос: С чем связано появление подобных симптомов?

28. Цитохром 3А4 Метаболизирует более 60% всех известных ЛС Компьютерная модель цитохрома Р450 3А4

29. Вклад изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм лекарственных средств

30. Дополнительная информация • Теофиллин метаболизируется Р450 СYP1А2, 2Е1, 3А4 • Ципрофлоксацин ингибирует Р450 СYP1А2, 3А4 • Уровень теофиллина в крови повышен – 30 мг/л • Вывод: интоксикация теофиллином

31. Исходы беременности Согласно данным государственной статистики США за 1996 г.: • только 62% клинически подтвержденных беременностей закончились рождением живого ребенка • 22% - медицинские аборты • 16% -спонтанные аборты (1 из 7 беременностей) или внутриутробная смерть/мертворожденные (1 из 200 беременностей) • Врожденные аномалии - у 2-4% новорожденных, у 20% из них – множественные • Преждевременные роды (до 35 недели) - 1 из 8 беременностей, закончившихся рождением живого ребенка Ventura 2000, March of Dimes 2001 .

32. Потенциальные последствия применения ЛС во время беременности • врожденные аномалии • внутриутробная смерть • сенсибилизация • замедление внутриутробного развития • интоксикация и синдром отмены • нейроповеденческая тератогенность • низкий вес при рождении

33. Потенциальные последствия применения ЛС во время беременности • Осложнения беременности • Спонтанные аборты и преждевременные роды • Осложнения в послеродовом периоде

34. Реальный «вклад» тератогенного действия ЛС в развитие врожденных аномалий остается неизвестным • 2-4% только «больших» врожденных дефектов – цифры могут значительно возрасти, если к ним добавить косметические дефекты, нейроповеденческую тератогенность. • Врожденные аномалии учитываются преимущественно у родившихся детей (живых/мертворожденных), но практически не учитываются врожденные дефекты, ставшие причиной медицинских или спонтанных абортов • Например, большинство случаев анэнцефалии не выявляется в связи с досрочным прерыванием беременности • Данные часто сравниваются с «населением в целом», а не с сопоставимыми женщинами (возраст, раса, сопутствующие заболевания, географический р-он проживания и т.д.)

35. Недостаточность сведений о безопасности ЛС при беременности Сведения о безопасности ЛС во время беременности недостаточны более чем для 80% ЛС, имеющихся на рынке Lo WY, Friedman JM.Teratogenicityof recently introduced medications in human pregnancy. Obstet Gynecol. 2002;100:465–473.

36. Эпидемиология применения ЛС беременными • По данным Всемирной организации здравоохранения, рецептурные или безрецептурные лекарственные препараты, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.) во время беременности принимают более 90% женщин. • В США более 80% принимают во время беременности рецептурные или безрецептурные препараты Jacobs LR. Am Fam Physician 1998;57:2209-14. Matt DW, Borzelleca JF. In: Witorsch RJ, ed. Reproductive toxicology. 2d ed. New York: Raven, 1995:175-93.

37. Эпидемиология применения ЛС беременными в РФ (данные многоцентрового ретроспективного исследования) • 18 консультаций в 6 городах, 543 беременных женщины • Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26) • В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1 до 16) • 256 ЛСиз 52 АТС групп • Минерало-витаминные препараты – 92,4% • Препараты железа – 80,9% • Антимикробные препараты для местного применения – 50,3% Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский. КМАХ,2007;9(2):162

38. Течение и исходы беременности (данные многоцентрового ретроспективного исследования в РФ) • Осложнения гестационного периода –94,3% • Анемия – 72,7% • Угроза прерывания – 49,9% (I и II триместры), 25,4% (III триместр) • Гестоз – 12% • Фетоплацентарная недостаточность – 13,8% Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский. КМАХ,2007;9(2):162

39. Зависимость проникновения через плаценту от физико-химических свойств ЛС • Большинство ЛС имеют низкую молекулярную массу и относительно легко поступают в организм эмбриона или плода. • ЛС с низкой молекулярной массой (<600 г/моль) проходят через плацентарный барьер значительно лучше, чем препараты с более высокой молекулярной массой. • Лекарства с молекулярной массой более 1000 г/моль (инсулин и гепарин) практически не проникают через плаценту. • Жирорастворимые ЛС значительно лучше проникают через плаценту, чем водорастворимые.

40. Другие факторы риска неблагоприятного воздействия на плод • Вероятность проникновения через плаценту прямо зависит от времени пребывания препарата в крови, поэтому ЛС с длительным периодом полувыведения или лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества потенциально более опасны в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем быстро метаболизирующиеся и короткодействующие средства • В целом прохождение ЛС через плаценту возрастает при увеличении срока беременности • Доза и продолжительность применения ЛС • Комбинированная терапия

41. Лекарственные средства, обладающие высоким потенциалом тератогенного действия • Талидомид • Антиметаболиты, алкилирующие средства • Фенитоин • Карбамазепин • Вальпроевая кислота и натрия вальпроат • Литий • Варфарин (максимально 6-12 неделя) • Ретиноиды • Даназол

42. Лекарственные средства, которые могут влиять на рост и развитие плода • Ингибиторы АПФ - почечная недостаточность, эмбрионопатия, летальные исходы; возможно тератогенный эффект – п/п во все триместры • Антитиреоидные препараты (при применении в чрезмерных дозах) - гипотиреоз • Бензодиазепины, барбитураты - лекарственная зависимость • ß – адреноблокаторы (при применении на протяжении всей беременности) - замедление роста • НПВС - (начиная со второго триместра)- сужение артериального протока • Тетрациклины - нарушение пигментации зубов, замедление роста костей • Варфарин - кровоизлияние в мозг плода (даже в случае, когда МНО в терапевтических пределах)

43. Условие, необходимое для возникновения врожденного уродства Для возникновения врожденного уродства необходимо, чтобы лекарственный препарат с соответствующей тропностью был введен именно в период формирования данного органа

44. 5 критических периодов беременности • предшествующий зачатию • с момента зачатия до 11 дня • с 11 дня до 3 недели • с 3 до 9 недели • с 9 недели до родов

45. Период, предшествующий зачатию • В экспериментальных работах показано, что нарушение развития эмбриона или его смерть возможны, когда токсические вещества, включая ЛС, принимаются незадолго до зачатья, причем не только женщиной, но и мужчиной. • Особенно опасны в этом отношении ЛС, подвергающиеся кумуляции и продолжающие циркулировать в организме матери в период органогенеза, • Описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили курс лечения ретиноидами до зачатия Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985;313:837-84.

46. С момента зачатия до 11 дня беременности • Принцип «все или ничего» - эмбрион или погибает, или выживает без каких-либо повреждений. • В этот период эмбрион высоко устойчив к врожденным дефектам.

47. С 11 дня до 3 недели беременности • Начало органогенеза. • Максимально опасный период с точки зрения формирования врожденных аномалий. • Тератогенный эффект развивается при применении ЛС с 31 по 81 день после последней менструации (с 15 по 60 день беременности). Moore KL, Persaud TVN. The Developing Human: Clinically Oriented Embryology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1998:183.

48. Органогенез • ЦНС, скелет – с 3 недели до конца беременности (особенно 3-16 неделя) • Сердце – 3-6 неделя (особенно 3-4 неделя) • Верхние конечности – 4-5 неделя • Глаза – 4-8 неделя • Нижние конечности – 4-6 неделя • Зубы – 6-8 неделя, • Небо – 6-9 неделя • Наружные половые органы – 7-9 неделя • Уши – 4-9 неделя

49. С 3 до 9 недели беременности • ЛС обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей • Возможны «малые» аномалии наружного уха, замедление роста, замедление развития психических функций

50. С 9 недели беременности до родов • Структурные дефекты, как правило, не возникают. • Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства