情報生命科学特別講義 III （ 6 ）配列解析

1. 情報生命科学特別講義III（6）配列解析 阿久津　達也 京都大学　化学研究所 バイオインフォマティクスセンター

2. 講義予定 • 第１回:文字列マッチング • 第２回：　文字列データ構造 • 第３回：　たたみ込みとハッシュに基づくマッチング • 第４回：　近似文字列マッチング • 第５回：　配列アラインメント • 第６回：　配列解析 • 第７回：　進化系統樹推定 • 第８回：　木構造の比較：順序木 • 第９回：　木構造の比較：無順序木 • 第１０回：　文法圧縮 • 第１１回：RNA二次構造予測 • 第１２回：　タンパク質立体構造の予測と比較 • 第１３回：　固定パラメータアルゴリズムと部分k木 • 第１４回：　グラフの比較と列挙 • 第１５回：　まとめ

3. オイラー閉路による配列決定

4. ゲノム配列決定 • （現在のところ）一度に決めるのは無理 • （制限酵素などを使って）短く切って、つなぎ合わせる • つなぎ合わせ：　配列アセンブリ（様々な定式化・方法が提案） CTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAA 元の配列 酵素を使って切断 CTCACTCAAAGGCGGTAA GGTAATACGGTTATCCAC TATCCACAGAATCAGGGGATAA つなぎあわせ CTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAA

5. SBH（Sequencing by Hybridization）による配列決定 入力 • 長さ kの文字列の集合： 出力 • Sのすべての要素を部分列としてちょうど1回含み、長さ kの他の文字列を部分列として含まない文字列 ACA ACA ACT ACT ACACTG CAC CAC CTG CAG 解なし 注意：　定義において、解なしの場合にはそのことを出力。今後も同様

6. 一筆書きとオイラー • オイラーの定理（有向グラフ版） • 次のどちらかの条件を満たす時、一筆書きができる • (a) どの点についても • 入って来る矢印の数 ＝ 出て行く矢印の数 • (b) ２点以外は上と同じで、残りの点は、それぞれ以下を満たす • 入って来る矢印の数 ＝ 出て行く矢印の数－１ • 入って来る矢印の数－１ ＝ 出て行く矢印の数 （グラフは強連結であると仮定） (a) (b)

7. 問題の変換 • アイデア： オイラー閉路問題への変換 • 各文字列について最初の(k-1)文字に対応する頂点から、最後の(k-1)文字に対応する頂点に辺を引く。一筆書き可なら解あり AAC AAA A A A C S={ AAA, AAC, ACC, CAA, CAC, CCA, CCC } CAC ACC CAA C A C C CCC CCA CAAACCCAC 定理： SBH問題は線形時間で解ける

8. 最短共通拡大文字列

9. 最短共通拡大文字列問題 (Shortest Superstring) 入力: 文字列集合： 出力: すべてのsiの拡大文字列となっており、かつ、 長さが最短の文字列sOPT sは tの拡大文字列 ⇔ tは sの部分文字列 ovlp(si,sj): si=sa・sb, sj=sb・scを満たす最長の sb pref(si,sj): 上記定義の sa 例：　s1=ACGT, s2=GTAC, s3=CAGT, s4=GTCAG • 最短共通拡大文字列は GTACGTCAGT • ovlp(s3,s4)=GT pref(s3,s4)=CA • ovlp(s4,s3)=CAG pref(s4,s3)=GT この問題の場合、解は必ず存在

10. 最短共通拡大文字列： 基本アイデア 命題： s1,s2,…,snが sOPT中でこの順番に並ぶと次の式が成立 アイデア：　巡回セールスマン問題に変換

11. 最短共通拡大文字列： 巡回セールスマンへの帰着 １． si を頂点 vi に対応させ、 vi から vj への有向辺に重み |pref(si,sj)| を割り 　　　当てた接頭辞グラフG(V,E) を構成 2. すべての頂点の組(vi ,vj)に対しステップ3を実行し，スコアが最小となる 　　　閉路を計算し、その頂点の順番から最適解を構成し、終了 ３.vi から出発して最後にvj を通って vi にもどる重みの和が最小のハミルトン 　　　閉路の重みに、重み |ovlp(sj,si)| を加えたものをスコアとする アイデア： ハミルトン閉路問題はNP困難⇒最小閉路被覆で代用 最小閉路被覆問題 入力: 重みつき有向グラフ G(V,E) 出力： すべての頂点がちょうど１つの閉路に１回だけ含まれ、かつ、重みの和が最小となる閉路の集合 ハミルトン閉路との違い： 　　複数の閉路の集合 ⇒ 二部グラフマッチングで最適解

12. 最小閉路被覆問題： アルゴリズム １．頂点集合 U={u1,…,un}, W={w1,…,wn } からなる完全二部 　　　　グラフを構成し、(ui,wj)の重みを |pref(si,sj)| とする 2. 最小重み完全二部グラフマッチングを計算 ３.マッチング中の (ui,wj) を、G(V,E) の (vi,vj) に対応させ、解とする

13. 最短共通拡大文字列： アルゴリズム １．文字列集合 Sから G(V,E) を構成 2. G(V,E) の最小閉路被覆 C={c1,…,ck} を最小重み完全二部 　　　グラフマッチングを用いて計算 ３.各閉路 ci から文字列 σ(ci )を作り、それをすべてつなげ 　　　た文字列σ(C)=σ(c1)・ σ(c2)・・・σ(ck)を近似解 とする に対し、 と定義し、　　を cの代表文字列とよぶ • 上記アルゴリズムが多項式時間で動作するのは明らか • 閉路に含まれる各文字列の長さが閉路の重み以下であれば、 |σ(c)|≦2・w(c) が成立し、Σw(ci ) ≦ | sOPT| より、 |σ(C)|≦2・| sOPT | が成立 • しかし、その仮定は成立しないので、より詳細に解析し|σ(C)|≦4・|sOPT|を示す

14. 近似率の解析 （１） 補題1：Sの部分集合 S’に対し、ある文字列 tが存在し、S’中の各文字列は t∞の部分文字列であるとする。すると、G(V,E)中に重みが |t|以下で、かつ、S’に対応するすべての頂点を通る閉路が存在 証明： S’中の各文字列 siの最初の文字は、 t∞の最初の t中に出現するようにできる。その順番に頂点を並べれば、題意を満たす閉路が得られる 例：　下図の場合、S’={s1,s3,s5}であり、v3→v5→v1→v3が閉路 t∞上は tを無限回つなげた文字列（実際には有限でOK）

15. 近似率の解析 （２） 証明： |ovlp(r1,r2)| ≧w(c1) + w(c2) を仮定し、矛盾を導く。 p1を長さ w(c1) のovlp(r1,r2) の接頭辞とすると　ovlp(r1,r2)は p1 ∞の接頭辞。 p2を長さ w(c2) のovlp(r1,r2) の接頭辞とすると　ovlp(r1,r2)は p2 ∞の接頭辞。 ここで、仮定より p1・ p2 = p2・ p1 およびp1 ∞=p2 ∞ が成立。 すると、r2 は c2 の代表文字列であり、r2≧|ovlp(r1,r2)| ≧w(c1) + w(c2) より、 c2 中もすべての文字列は p1 ∞の部分文字列。よって、補題1から、 c1,c2中のすべての頂点を含む重み |p1| 以下の閉路が存在することになり矛盾。 補題2：c1,c2をC 中の閉路とし、r1, r2をそれぞれ代表文字列とすると |ovlp(r1,r2)| < w(c1) + w(c2) が成立

16. 近似率の解析 （３） 定理：最短共通拡大文字列問題に対して、最適解の4倍以内の長さの共通拡大文字列を多項式時間で計算可能 証明： w(C)=Σi=1…kw(ci)とすると次式が成立。 一般性を失うことなく r1, …, rkはSOPTにこの順番で出現すると仮定。 r1, …, rkのSCSの長さは|SOPT|以下なので、補題2より次式が成立。 よって、この式と |w(C)|≦|SOPT| から次式が成立。

17. 逆位によるソーティング

18. 逆位によるソーティング（符号なし）　Sorting by Reversal 入力: 置換 π=(π1,π2,・・・,πn) 出力: π を id=(1,2,・・・,n)に変換するために必要な最小 　　　　回数（d(π)）の逆位系列 • ゲノム再編成による進化履歴の推定に有用 • 置換 π： (1,2,…,n) を並び替えたもの • 以降では、π0,πn+1を加えた π=(π0,π1,…,πn,πn+1) を考える。ただし、 π0, πn+1は動かさないも 　　のとする • 左図の場合、d(π)=3

19. 切断点 切断点： |πi-πi-1|≠1 となる πi, πi-1 の境界 b(π): πにおける切断点の個数 減少断片: π における、値が１ずつ減少する長さ2以上の部分列 例 π=(0,1,4,6,5,2,3,7) の切断点は (1,4), (4,6), (5,2), (3,7) で、b(π)=4 π=(0,7,6,5,4,1,3,9,8,2,10) において、(7,6,5), (6,5,4) は極大でない減少断片で、(7,6,5,4), (9,8) は極大な減少断片 補題1b(π)/2 ≦ d(π) ≦ n 証明 1回の逆位操作により切断点の個数は高々2個しか減らないので b(π)/2 ≦ d(π) 。　d(π) ≦ n　の証明は宿題

20. 逆位操作の検出 補題2πが減少断片を含む時、b(π)を減らす逆位操作が存在 証明　以下のアルゴリズムにより逆位操作を検出 1. 右端が最小である極大減少断片 sを見つけ、右端の値を kとする 2. π における k-1の位置を見つける ３．k-1が kの右にあれば、sの右隣から k-1までを逆位 (i) 左にあれば、k-1の右隣から sの右端までを逆位 (ii)

21. 近似アルゴリズムとその解析 アルゴリズム : 以下の π=idとなるまで操作を繰り返す 1. 減少断片が存在すれば補題2を適用 2. 存在しなければ、極大な増加断片で π0, πn+1のいずれも含まないものを 　　見つけ逆位操作を適用。それも存在しなければ、πj=πi-1 を満たす j > iで、 　　かつ、 π0もしくは πn+1を含む増加断片にπi, πj が含まれないもの を見つけ、 (πi, πi+1,…, πj-1)に逆位操作を適用 定理 符号なしの逆位によるソーティング問題に対し、4d(π)回以内の逆位操作系列を多項式時間で計算可能 証明 上記アルゴリズムで ステップ1 が実行されれば、b(π)は１以上減少。 ステップ2が実行されれば、b(π)は増加せず、次回はステップ1が実行可能。 よって、高々 2・b(π) 回の逆位操作により idへ至ることができる。 補題1より、2・b(π) ≦4・d(n)

22. 逆位によるソーティング（符号あり） • 遺伝子には方向性があるので、方向（符号：+－)を考えた逆位系列を考えるのは妥当 • 逆位操作により、符号も反転 • 符号なしのソーティングはNP困難だが、符号ありのソーティングは多項式時間で解ける

23. まとめ • オイラー閉路による配列決定： オイラー閉路問題に帰着 • 最短共通拡大文字列: ハミルトン閉路問題に帰着し、近似 • 逆位によるソーティング: 符号ありは多項式時間で解けるが、符号なしはNP困難（切断点の導入により近似精度を保証） 補足 • オイラー閉路による配列推定は近年数多くの実用的な拡張 • 最短共通拡大文字列の近似は 2.5まで改良 [Haim Kaplan, Shafrir: Inf. Proc. Lett. 2005]　⇒ 2012年に 2+11/23まで改良[Mucha, Proc. SODA, 2012] • 最短共通拡大文字列に関連した問題として、Shortest Common Supersequence, Longest Common Subsequence という問題があるが、近似率に関して [Jiang, Li: SIAM J. Comput. 1995] 以来、本質的な進歩がないと思われる • 逆位によるソーティングの近似は 1.375まで改良 [Berman et al.: Proc. ESA 2002] • ソーティング問題はコピーや移動を許したものなど、様々な拡張がある