Медицински университет – София, Медицински факултет Катедра по фaрмакология и токсикология

1. Медицински университет – София, Медицински факултет Катедра по фaрмакология и токсикология АНТИМИКОТИЦИ ЗА СИСТЕМНО ПРИЛОЖЕНИЕ Аделина Хаджиева III курс, XXVII група София  2012

2. Гъбите причиняват множество микози. Характерно за тези еукариотни клетки е наличието на гликан и ергостерол в клетъчната мембрана.

3. Микозите биват местни или повърхностни –засягат кожата, ноктите, космите и лигавиците и дълбоки или, системни, засягащи най-често вътрешните органи. Системните микози се лекуват с препарати за системно прилагане–перорално или инжекционно.Те се предизвикват от дрожди-системна кандидоза, гъбички-аспергили, предизвикват бластомикоза, криптококцикоза, хистоплазмоза .

4. Кокцидомикозата се причинява от организми, които живеят в почвата и причиняват разлагането на органичната материя. Плесента се намира в Северна Америка и Южно Мексико. При инхалиране спорите попадат в топлата среда на организма и се превръщат в активни форми. Инфекцията може да протече асимптоматично, да причини леки дихателни или остри инфекции с треска,гръдна болка, кaшлица, главоболие и загуба на апетит. Рентгенографията показва микронодули в белия дроб, подобно на тези при туберкулоза.

5. В някои случаи хроничното заболяване може да се разгърне и гъбите да образуват каверни в белия дроб. Кухините могат да фиброзиран и да е необходима хирургична ексцизия.При тежки дисеминации скоро след първоначалната инфекция или години след това се развива ХОББ. Кокцидомикозата предизвиква остри и хронични менингити и се разпространява с лезии в някои вътрешни органи. Кожните лезии се проявяват с грануломи, които могат да се излекуват или да улцерират. При имуносупресирани пациенти инфекцията протича по-тежко и се превръща в системна. Тежката инфекция при пациенти със СПИН в ендемични райони се влошава заради интензивната експозиция.

6. Системната или инвазивна кандидоза възниква, когато гъбичката попадне в кръвния поток и циркулира из тялото. Главните органи, които се засягат от инфекцията са мозък, сърце, бъбреци, очи. Инвазивните инфекции предизвикват уроинфекции, ендокардити, менингити. Диагностицират се с положителна култура в кръв или тъкан. Даващите знак симптоми зависят от тежеста и органите, които се засягат. Употребата на широкоспектърни антибиотици води до обширна колонизация на кандида у омаломощени пациенти, а широко използваните ендотрахеални сонди, уринни катетри и интраваскуларни сонди позволяват на микроорганизма да се разпространи в нормално стерилни части на тялото. Увеличават се инвазивните инфекции, причинени от неалбиканс кандиди.Тези инфекции се лекуват с Fluconazole, но често се развива резистентност.

7. Криптококозата се причинява от инхалирани спори на Cryptococcus neoformans, които се намират в околната среда. Той се намира в изобилие в птичи екскpети, особено в изпражненията на гълъби и папагали. Изолиран е и от плодове, зеленчуци и млечни продукти. Когато криптококът се срещне със здрави хора първичната инфекция се локализира в белите дробове и е асимптоматична или протича леко без медикаментозно лечение. Пренесеният по кръвообръщението микроорганизъм може да доведе до пневмония. При имунокомпрометирани пациенти се дисеминира и ЦНС. Криптококовата инфекция е опортюнистична в популацията и хората със СПИН са възприемчиви към нея. Криптококовите пневмонии са 40% смъртоносни при HIV позитивнипациенти. Криптококовият менингит е най-честата проява на дисеминация и често води до абсцеси в мозъка. Клиничната проява включва главоболиe, виене на свят, скованост на шията. Състоянието често се греши с тумор на мозъка. По-късните симптоми включват кома, дихателна недостатъчност и смърт при неефектино лекуван менингит.

8. АНТИМИКОТИЦИ ЗА СИСТЕМНО ПРИЛОЖЕНИЕ • Антимикотици, нарушаващи пропускливостта на клетъчната мембрана • Имидазоли: Ketoconazole (Nizoral®) • Триазоли: Fluconazole (Mycomax®), • Itraconazole (Orungal®), Voriconazole • Алиламини: Terbinafine • Полиенови антибиотици: Amphotericin B, Nystatin • Антимикотици, инхибиращи синтеза на нуклеинови киселини: Flucytosine • Антимикотици, увреждащи клетъчната стена • Инхибитори на синтеза на бета-D-гликана: • Capsofungin • Антимикотици, потискащи хитиновия синтез: • Griseofulvin

9. Amphotericin B е активен агент срещу патогенните гъби, включително и тези причиняващи аспергилоза, бластмикоза, кандидоза, кокцидомикоза и хистоплазмоза. Има фунгицидно и фунгистатично действие в зависимост от концентрацията му в плазмата и възприемчивостта на гъбите. Amphotericin B е силно нефротоксичен токсичен и затова се използва за сериозни потенциално фатални инфекции и обикновено е иницииращо лекарство на избор. Назначава се 4–12 седмици, но може и по-дълго при някои пациенти.

10. Amphotericin B с липидна пенетрация достига високи концентрации в инфектирани и възпалени тъкани. Липидната форма е по-малко нефротоксична, не причинява втрисане и треска и е по-евтина от деоксихолатната форма. Amphotericin B не се резорбира добре при орално приложение и трябва да се прилага интравенозно за системни инфекции. След инфузия лекарството има бърз метаболизъм в черния дроб и се освобождава бавно в кръвообръщението.

11. Антимикотичният препарат има висoка концентрация в плевралната, перитонеалната и синовиалната течност, а също и във вътреочната течност при възпаление. Концентpацията му в ликвора е ниска със или без възпаление. Лекарството за около 24 h се преразпределя от кръвообръщението до тъканите. По-голяма част от него се метаболизира в тъканите и едва около 5 % се екскретира с урината като активен метаболит. Amphotericin B може да се открие в урината няколко седмици след спирането му. Нежеланите лекарствени реакции включват температура, треска и тахипнея, а също и реакции на свръхчувствителност.

12. При продължителна употреба главният нежелан ефект е нефротоксичността. Амфотерицин В уврежда бъбреците като свива аферентната артериола и редуцира реналния кръвоток.За намаляване на нефротоксичността пациентите се хидратират с 0.9% разтвор на натриев хлорид преди прилагане на Amphotericin B и се избягва приема на други нефротоксични лекарства (напр. аминогликозиди). Хипокалиемията и хипомагнезиемията също се срещат. Други НЛР са анорексия, анемия, флебити и тромбози (при периферна инфузия).

13. Ketoconazole(Nizoral®) е по-малко токсичен от Amphotericin B, но се назначава за орално приложение при амбулаторно болни.

14. НЛР включват гадене, повръщане, алергии, анафилактичен шок,сърбеж – при р.о. употреба дразнене и парене – при локална употреба. Лекарството изискваналичие на стомашна киселина за разтваряне и абсорбция. Приложението му е проблемно при пациенти с ахлорхидрия и при комедикация с Н2 блокери и инхибитори на протонната помпа. Тези медикаменти се дават 2 h следантимикотика. Ketoconazole е хепатотоксичен и се измества от Fluconazole и Itraconazole при системни инфекции.

15. Fluconazole е синтетичен широкоспектърен агент, ефективен срещу кандидоза,криптококоза и кокцидомикоза и може да се използва като първостепенна или второстепенна терапия. Използва се също за продължителна терапия на криптококoв менингит при пациенти със СПИН. Ефективен е при третиране на кандидоза. Аспергилозата не реагира на Fluconazole и той е по-малко ефективен при бластомикоза и хистоплазмоза отколкото Itraconazole. Приема се перорално и интравенозно с отчетлив бърз ефект при венозна употреба. Изисква солна киселина за абсорбция и лесно достига терапевтични нива в повечето телесни течности и тъкани,включително и възпалени менинги. Екскретира се непроменен с урината и дозите се намаляват при пациенти с нарушена чернодробна функция.

16. НЛР са гадене, повръщане,диария, абдоминални болки, главоболие, кожни обриви се наблюдават при 3% от пациентите. Увеличава нивото на чернодробните ензими, а алопецията често се наблюдава при пациенти, приемащи продължително време и високи дози Fluconazole. Усилва ефекта на някои лекарства като Cyclosporine, Phenytoin,Warfarin.

17. Flucytosine е нуклеотиден аналог и се превръща в 5-флуороурацил. 5-флуороурацил се метаболизира след това и влияе върху нуклеиновата синтеза. Flucytosine е малко ефективен срещу диморфни гъби, но има значителен ефект срещу кандида и криптококос. Не се използва сам, защото организмите проявяват резистентност.

18. Flucytosine се абсорбира добре при перорална употреба и е широко представен в телесните течности, бронхиалния секрет, ликвора и други. Нивата му в цереброспиналната течност достигат до 60%от плазмените. Екскретира се непроменен с урината. Дозите се редуцират при бъбречна недостатъчност. Предизвиква стомашно-чревни нарушения (гадене, повръщане, диария), потиска костния мозък и води до левкопения и тромбоцитопения.

19. Caspofungin (Candidas®) е фунгициден и се използва при кандидози, включително причинени от резистентни щамове кандиди,аспергилоза, бластомикоза и хистоплазмоза.Лекарството инхибира В-1,3D-глюкан синтезата и ензима, отговорен за превръщането на глюкозата в гликанни фибри, които образуват стената на гъбите. Изчерпването на гликана прави стената пропусклива, вътреклетъчнотосъдържимо се излива и клетката загива.Човешките клетки нямат стена и гликан и тези лекарства са по-малко токсични от синтетичните антимикотични средства.

20. НЛР включват треска, главоболие, флебит или тромбофлебит, абнормни лабораторни резултати (левкоцитопения), намален хемоглобин и хематокрит. Циклоспорините са хепатотоксични и потенцират ефекта на Caspofungin, а лекарствата, които намаляват ефекта му са антиреровирусни средства(Nelfinavir, Efavirenz), антикоагуланти, фенитоин, карбамазепин и дексаметазон.

21. Благодаря за вниманието.