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SÍNTESIS DE HETEROCICLOS. Departamento de Química Orgánica. Síntesis de Heterociclos Hexagonales. Síntesis de Piridinas. H +. H +. -OH -. -H +. [O]. -OH -. -H +. -H 2. Dihidropiridina. Piridina. Síntesis de Piridinas. 1,5-DICARBONILO + NH 3 (o AMINA).
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SÍNTESIS DE HETEROCICLOS Departamento de Química Orgánica
Síntesis de Heterociclos Hexagonales
H+ H+ -OH- -H+ [O] -OH- -H+ -H2 Dihidropiridina Piridina Síntesis de Piridinas 1,5-DICARBONILO + NH3 (o AMINA)
Retrosíntesis de Piridinas IGF IGF < > IGF < > 1,5-Dicarbonilo < > Amoníaco
HNO3 60% NH2OH 80% Síntesis de Piridinas Se puede evitar el paso de la oxidación usando hidroxilamina; así, por pérdida de agua se obtiene la piridina. Ejemplo:
IGF Síntesis de Piridinas SÍNTESIS DE HANTZSCH • Se obtienen piridinas simétricas por oxidación de las dihidropiridinas correspondientes • El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas: • - condensación aldólica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehído • - adición de Michael • - ciclación • Dos posibles variantes mecanísticas
Adición de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar al 1,5-dicarbonilo que por reacción con NH3 conduce a la dihidropiridina Síntesis de Piridinas
Retrosíntesis de Piridinas Amoníaco IGF IGF < > < > < > 1,3-Dicarbonilo Aldehído 1,3-Dicarbonilo
83% Dos dihidropiridinas antagonistas del Ca2+: Felodipino Nifedipino Síntesis de Piridinas Ejemplos:
Adición de Michael de la enaminocetona, generada por reacción entre el 1,3-dicarbonilo y el NH3 , conduce a la dihidropiridina Síntesis de Piridinas
Retrosíntesis de Piridinas IGF IGF < > < > IGF Aldehído 1,3-Dicarbonilo Amoníaco 1,3-Dicarbonilo
53% Síntesis de Piridinas Se pueden obtener dihidropiridinas asimétricas generando por separado la enamina y el sustrato de Michael. Ejemplo:
1,3-dicarbonilo + 3-aminoenona 3-aminoacrilato -cetonitrilo + 3-aminoenona 3-aminoacrilato 1,3-dicarbonilo + cianoacetamida Síntesis de Piridinas 1,3-DIELECTRÓFILO + 1,3-DINUCLEÓFILO Combinaciones de reactivos:
Retrosíntesis de Piridinas IGF < > IGF < > 1,3-Dicarbonilo 3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato
H+ H+ H+ imina enamina -OH- -H+ -H+ -OH- Síntesis de Piridinas 1,3-DICARBONILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato) • El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:
30% Síntesis de Piridinas • Esta es la síntesis más versátil: permite el acceso a piridinas no simétricas a partir de precursores relativamente sencillos • El 1,3-dicarbonilo más sencillo, el propanodial (malonaldehído) es demasiado inestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enoléter:
H+ -OH- -H2O -H+ Síntesis de Piridinas 1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA • Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la síntesis de Guareschi:
70% AMRINONA cardiotónico 86% 60% Síntesis de Piridinas
imina enamina enamina imina Síntesis de Piridinas -CETONITRILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato) • Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:
Aldehído más reactivo que cetona 60% Síntesis de Piridinas Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino- enona o el 3-aminoacrilato)
El C=O más reactivo es el que se encuentra junto al CO2Et 84% Síntesis de Piridinas Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino- enona o el 3-aminoacrilato)
81% 32% 40% PIRIDOXINA Vitamina B6 Síntesis de Piridinas Un método de preparación de la PIRIDOXINA (vitamina B6) construye el anillo de piridona por síntesis de Guareschi: EtOH,
Síntesis de Piridinas CICLOADICIONES Reacciones de adición electrocíclicas y eliminación de una molécula pequeña conducen a piridinas. Ejemplos de adición de dienófilos al oxazol: -HCN -H2O
Combes • Conrad-Limpach-Knorr • Skraup • Friedländer Síntesis de Quinolinas 1,3-DINUCLEÓFILO + 1,3-DIELECTRÓFILO 1,4- + 1,2- ELECTRÓFILO-NUCLEÓFILO
Retrosíntesis de Quinolinas • Combes • Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas) IGF < > IGF < > < > Anilina 1,3-Dicarbonilo
1,3-Dicarbonilo -Aminoenona Arilamina Síntesis de Quinolinas SÍNTESIS DE COMBES La condensación de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINA conduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en medio ácido concentrado a la correspondiente QUINOLINA El paso de ciclación es una SE aromática seguido de una pérdida de agua
70% -Aminoacrilato 50% Amida Síntesis de Quinolinas SÍNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR Utiliza un -CETOÉSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinucleófilo una ARILAMINA y origina QUINOLONAS A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cinético, el -aminoacrilato, por reacción entre el -NH2 y el carbonilo cetónico (el más reactivo). Su ciclación a alta temperatura conduce a la 4-quinolona: A altas temperaturas, se forma, el producto de control termodinámico, la amida (más estable) que por calefacción conduce a la 2-quinolona:
Retrosíntesis de Quinolinas • Skraup IGF < > IGF IGF < > < > Anilina Carbonilo a,b-no saturado
Síntesis de Quinolinas SÍNTESIS DE SKRAUP Por calefacción de anilina, glicerina, ácido sulfúrico concentrado y un oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA La glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo):
Síntesis de Quinolinas Entre la anilina y la acroleina se produce una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA:
85% 65% Síntesis de Quinolinas Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno: El uso de compuestos carbonílicos sustituidos pone de manifiesto que la reacción transcurre por el mecanismo anterior (adición de la anilina al C de la acroleina)y no por adición al carbonilo: La reacción de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor control de la reacción preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o utilizando otros oxidantes.
76% As2O3* *Oxidante suave Síntesis de Quinolinas Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación, es el mejor método para preparar quinolinas no sustituidas en el anillo heteroaromático Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en5-y en7-: Los sustituyentes electrodonadoresdirigen la ciclación mayoritariamente a la posición para- dando lugaralisómero sustituido en la posición 7-y losque son electroatractores conducen mayoritariamente a laquinolina 5-sustituida.
Retrosíntesis de Quinolinas • Friedländer IGF < > IGF < > < > orto-Acilanilina Carbonilo enolizable
71% H más ácidos Síntesis de Quinolinas SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER Se utiliza una orto-ACILANILINA como 1,4-electrófilo-nucleófilo y un CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrófilo-nucleófilo La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente: ENOLATO MENOS IMPEDIDO
88% Síntesis de Quinolinas En medio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene lugar a través del enol más estable: ENOL MÁS SUSTITUIDO (más estable)
d d • Pomeranz-Fritsch d d • Bischler-Napieralski • Pictet-Gams d • Pictet-Spengler Síntesis de Isoquinolinas
Retrosíntesis de Isoquinolinas • Pomeranz-Fritsch IGF < > R=H IGF < > < > Aldehído aromático a-Aminoaldehído
Aldimina Síntesis de Isoquinolinas SÍNTESIS DE POMERANZ-FRITSH La síntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimiento tiene lugar en dos pasos En primer lugar, se condensa el BENZALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo, comercial) para formar una ALDIMINA aislable: Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves
Imina 45% Síntesis de Isoquinolinas A continuación, la aldimina cicla con ácido fuerte a una IMINA que por eliminación de etanol conduce a ISOQUINOLINA Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrólisis de la imina Este segundo paso es una SEAr y esto explica el hecho de que la reacción vaya mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar de ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores en el anillo carboaromático:
30% 89% Posición reactiva Posición impedida R = electrodonador Síntesis de Isoquinolinas Los grupos electrodonadores en posición m- respecto al grupo formilo son los que más aceleran la reacción (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al –CHO) dirigiendo la ciclación a la posición p- con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas 7-sustituidas: Este método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinas sustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a partir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso no está favorecido (el C=O cetónico es menos E+ y está más impedido)
Retrosíntesis de Isoquinolinas • Pomeranz-Fritsch (variante para R H en C-1) < > RH IGF IGF < > Bencilamina Glioxal
Imina 75% 50% Síntesis de Isoquinolinas Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que utiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinucleófilo y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrófilo: Ni el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinas sustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles para sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromático
Retrosíntesis de Isoquinolinas • Bischler-Napieralski IGF < > IGF IGF < > < > Fenetilamina Cloruro de ácido
95% 93% 83% Síntesis de Isoquinolinas SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI Este procedimiento implica la reacción de una FENETILAMINA (1,5-dinucleófilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁCIDO (electrófilo) para formar una AMIDA cuya ciclación con pérdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINA que se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINA correspondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo Los agentes de ciclación más comúnmente utilizados son: P2O5 (pentóxido de fósforo) POCl3 (oxicloruro de fósforo) y SOCl2 (cloruro de tionilo)
Posición más impedida 88% 77% Síntesis de Isoquinolinas El paso de ciclación es una SEAr y por tanto se verá favorecido por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas m- sustituidas conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclación ocurre en p- del grupo activante: SÍNTESIS DE PICTET-GAMS Es una modificación de la síntesis de Bischler-Napieralski, se utilizan FENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniéndose así el HETEROCICLO totalmente AROMÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidación: