1 / 49

Az immunrendszert célzó terápiák:

Az immunrendszert célzó terápiák:. Stimuláció. Moduláció. Szuppresszió. IMMUNOMODULÁTOROK Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon 1) Bakteriális eredetű anyagok: Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium tuberculosis humán: BCG (mycobacerium) – melanoma, carcinoma

kaelem
Download Presentation

Az immunrendszert célzó terápiák:

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Az immunrendszert célzó terápiák: • Stimuláció • Moduláció • Szuppresszió

  2. IMMUNOMODULÁTOROK Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon 1) Bakteriális eredetű anyagok: Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium tuberculosis humán: BCG (mycobacerium) – melanoma, carcinoma Mf, T, B, Nk sejtek stimulálása, IL-1 termelés muramyl dipeptid és származékai-kevésbé toxikus Staphylococcus aureus – superantigen - poliklonális Escherichia coli hőlabil enterotoxin (LT), CT - adjuváns hatás 2) Citokinek: rekombináns fehérje (IL-1. IL-2, Epo) citokin antagonisták: jelátvitel gátlók szolubilis receptorok: TNF, IL-1, IL-4 3)Ellenanyagok:pl. ellenanyagok citokinek v. citokin receptorok ellen, más membrán molekula, receptor ellen…..

  3. Immunmoduláció alkalmazása: Autoimmun és allergiás betegségekben • Okozati kezelés: • Peptid – pl. SLE hez kapcsolódó autoantigénnek megfelelő DNS-mimotóp peptidek, epitóp peptidek • Tolerancia indukció • Patogén (autoreaktív, vagy IgE) ellenanyagtermelés megakadályozása • Citokin hálózat szabályozása • Jelátviteli folyamatok ” • Apoptózis alapú terápiák

  4. 1. Bakteriális immunmodulátor szerek

  5. Immunmoduláció koleratoxin-szerű enterotoxinokkal Escherichia coli hőlabilis toxin (Etx) A alegység: A1 (toxikus), A2 (adaptor) (ADP riboziláció, cAMP ,-> PKA Cl- kiáramlás, H2O beáramlás) B alegység (nem toxikus) - adjuváns pentamer gyűrű- stabil nem kovalens kapcsolat nagy affinitás: KD= 7-5 x 1010 Receptor: GM1 (membrán raft) Hatás: tolerancia indukció (autoag) adjuváns Nyálkahártyán, vagy szisztémás bejuttatáshatékony immunogén!

  6. Mikor használható a kolera-szerű enterotoxin B tolerancia indukcióra? Betegség antigén prep immunizálás SRBC SRBC-CtxB p.o. BCG BCG-CtxB p.o. EAE (patkány) MBP MBP-CtxB p.o.(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis - multiple sclerosis modellje) Diabetes insulin ins-XCtxB p.o. (NOD egér) Arthritis none ETXB s.c. Diabetes none CTxB i.v., i.p (mucosa vakcináció) Humán: CTB –nem toxikus, jó adjuváns, kolera elleni vakcináció orális vakcina: inaktivált vibrio cholera +CTB  IgA , memória Nyálkahártyán keresztül tolerancia kiváltása HSP-uveitis-ben (CTB-peptid kunjugátummal)

  7. Hatása a receptorral való kölcsönhatáson alapul • Poliklonális B aktiváció • Proliferáció nélkül • Több fehérje szintézisének fokozása: MHCII, B7, CD40, ICAM1, IL2Ra • Terápia: lokális ea termelés • TH1 –kapcsolt betegségek, • autoimmun betegségek • graft kilökődés Etx B alegység

  8. Az endotoxin expozició hatása az allergiára és asztmára Gram negatív baktériumok külsősejtfalán – LPS O-antigén: ismétlődő O-poliszaharid (glycan polimer) Immunstimulátor: Lipid A konzervált a különböző baktérium fajok özött Adjuváns hatás -T memória kialakulás IL12, IFNg termelés Mikroba-gazdag környezet  kevesebb asthma

  9. Hasonló hatás IFNg termelésre  TH1 eltolódás, TH2 citokin termelés visszaszoritása atópiás immunállapot és az ehhez kapcsolt betegségek kialakulásának megelőzése Az LPS IL12 termelést indukáló hatása vér limfocitákban

  10. Az endotoxin TH1 típusú választ vált ki, egyben elnyomja az allergiához vezető TH2 választ

  11. Fordított összefüggés: mikróbákkal való fertőzöttség illetve az allergia és asthma előfordulása között • a házipornak, állatoknak, pasteurizálatlan tejnek kitett gyerekek között alacsony valószínűséggel fordulnak elő allergiás megbetegedések • Város >>> falu: • Allergia • Gyakori fertőzések gyermekközösségekben (légúti és gyomor-, bélfertőzések) • Higénia? „Hygiene hypothesis”

  12. DE: az endotoxin kétélű kard, az asztma kiváltásában is szerepe lehet

  13. endotoxin Időzítés, dózis, környezeti ko-faktorok, genetikai tényezők endotoxin Időzítés, környezeti faktorok, dózis, genetikai tényezők határozzák meg, hogy az endotoxin hogyan hat- Cél: minimális károsítás, optimális védelem, a terápia optimatizálása fontos

  14. 2. Citokinek: • rekombináns fehérje (IL-1. IL-2, Epo) • citokin antagonisták: IL-1RA jelátvitel gátlók • szolubilis receptorok: TNF, IL-1, IL-4 • specifikus , nagy affinitás, • természetes előfordulás testnedvekben • (proteolitikus hasítás v. alternativ splicing) • a biol. választ nem aktiválják • neutralizálja a ligandum hatását • relatív hosszú életidő • kevéssé immunogén

  15. Citokinek: Immunmodulátor hatás alkalmazás, eredmény IFNa természetes immunitás nő anti-tumor válasz nő IFNb „ „ IFNg immunválaszképesség nő „ „ , fertőzések ellen IL-2 aktivált killer sejtek anti-tumor hatás IL-4 TH2 válasz nő ellenanyag termelés nő IL-10 TH1 választ elnyomja sejtes citotoxicitás csökken, autoimmun IL-12 TH1 választ erősíti sejtes citotoxicitást növeli, anti-tumor Fas(CD95) CD8 citotoxicitás, ligandum szolubilis forma graft timuszban deléció kilökődést, autoimmunitást gátol TGFb sebgyógyulást segíti, specifikus immunválaszt csökkenti gyulladásgátló IL-1RA IL-1R kötődését gátolja szeptikus sokk megelőzése, allergiás reakciók GM-CSF FVS termelés nő neutropénia

  16. Az anti-TNF- terápia gyulladásgátló hatása rheumatoid arthritis-ben • Anti-TNF hatásmechanizmusa RA-ban: • Gátolja a citokin/ chemokin produkciót • Csökkenti az angiogenezist • Gátolja a leukocyta inváziót • Gátolja a matrix metalloproteinázokat

  17. 3). Ellenanyagok által közvetített terápiák: • Kórokozó eltávolítása –hiperimmun szérummal (passzív immunizálás) (veszettség, hepatitis B, CMV, RSV, varicella/zoster) • Fertőzés megelőzés : RSV (respiratory syncytial virus) • Toxin neutralizáció- pl. kígyóméreg, tetanusz • Funkció gátlása: pl. véralvadás gátlása • Sejtek eltávolítása: pl. anti-CD20 CD20+ B sejtek depléciója • Targeting célzott terápia

  18. Ellenanyagok célpontjai lehetnek: • Sejtfelszíni receptorok • Citokinek és receptoraik: • Graft versus host betegség (GVH) • Malignus tumor • Immunszuppresszió (a-MHCII, a-MHCI) • Gyulladás • Vérlemezke aggregáció • Az ellenanyagok alkalmazási területei: • Betegség kimutatása: malignus sejtek kimutatása-metastasis • Prognózis - membrán markerek expressziója alapján • Hiperimmun ellenanyagok: intramuscularis, intravénás alkalmazás • Autoimmun, allergiás esetek, gyulladás ellen (IVIG) – Fcg R-től függő hatás • Helyettesítés : immunhiányos állapotok, autoimmun betegségek

  19. Poliklonális ellenanyagok: • Nem ag specifikus immunszuppresszió • Állatok humán limfocitákkal való immunizálása: sejtes immunválasz elnyomása: • anti-timocita szérum, anti-timocita globulin: T sejtes választ gátolja • anti-limfocita szérum, anti-limfocita globulin •  Limfopénia – graft (beültetetett szerv) kilökődés ellen, GVH ellen • Problémák: standardizáció, • nem szelektív a T sejtekre • idegen fehérje –immunválasz (szérum betegség) •  ezért:

  20. Monoklonális ellenanyagok: • Homogén • Szelektivitás • Humanizált ellenanyagok – nincs ellenük immunválasz • Graft kilökődés elkerülésére: • anti CD3: T sejtpopuláció átmeneti eltávolítására, funkció kiesés - de aktiválhat is! • APC és/vagy T sejt receptoraihoz kötődnek- immunszuppresszió CD4 vagy CD8 MHC II MHC I TCR T sejt CD3 ICAM-1 B7 LFA-1 CD28 IL-2 R CD40 CD40L APC • Nem mitogén anti-CD3 • Ko-stimuláció gátlás: CTLA4-Fc • Tsejt depléció: anti-CD52 (Campath) • Antigén specifikus gátlás: ag / peptid • CD28 szuperagonista -Treg nő („cytokin storm” Emberállatmodell) • TNFa gátlás • Citokin-citokin-R gátlás • gyulladásgátlók

  21. Nature Reviews Cancer2; 750-763 (2002); doi:10.1038/nrc903LIGAND-TARGETED THERAPEUTICS IN ANTICANCER THERAPY < previousnext >

  22. B sejt receptorok, szerepük a sejt szaporodásban és aktivációban: potenciális terápiás lehetőségek Benlista (belimumab) Autoimmun fenotípus

  23. Depletáló ellenanyagok B-sejteken kifejeződő molekulák ellen (CD20, CD22, and CD52). Monoklonális ellenanyagok: A B sejtek túléléséhez és aktivációjához szükséges faktorok és jelpályák gátlása (CD40/CD40L és BLyS/BR3 jelpálya) • Cél: • maximális specifitás: • targeting • neutralizáció • szignalizáció • minimális immunogenitás: • humanizált/humán ellenanyagok • optimális effektor funkció: • tervezett ellenanyagok: • effektor funkciók tervezése: • ADCC - FcR • CDC - C1q kötés, komplement aktiválás • fagocitózis – FcR, CR • féléletidő - Fcn

  24. Autoimmun betegségekben alkalmazott monoklonális ellenanyag terápiák

  25. Ellenanyag terápiák- saját ellenanyagok lecserélése Plazmaferezis:plazma ~50 %-át távolítják el (IgG 20 %, IgM ~50 %) Immunkomplexek eltávolítása a keringésből: autoimmun betegségek: szövet-specifikus IgG termelés: pl. Goodpasture’s szindróma: tüdő, vese (ea glomerólusok bazális membránja ellen) myasthenia gravis (anti-acetilkolinreceptor) Ellenanyag túltermelés: Waldenström makroglobulinémia –IgM hideg agglutinin hemolitikus anémia -IgM

  26. Intravénás Ig terápia, (IVIG) Immunmodulátor, gyulladásgátló hatás IVIG alkalmazása -példák • Neuroimmunológiai betegségek: • demyelinizáció-val járó betegségek - komplement hatás gátlása • MS (?) • Primer immunodeficiencia: immunhiány: Ig < 400 mg/dl --pótlás • Idiopátiás trombocitopénia purpura: vérlemezke kevés- IVIG gátolja a fagocitózist • CLL: bakteriális infekciók ellen hat • Fertőző betegségek, toxikus sokk (100 000/ÉV) –szepszis • neutralizáló, opszonizáló ea, antibakteriális ea, fagocitózist stimuláló • Kawasaki betegség: krónikus vasculitis- IVIG - neutralizáló hatás, koronária tágulatot megelőzi

  27. IVIG alkalmazás folyt. • HIV- poliklonálisanaktivált B sejtek –– magas auto-ellenanyag szint • Specifikus ellenanyagok nem képződhetnek - IVIG ezt gátolja B sejten • Parvovirus : DNS virus, eritroid prekurzorokat támadja meg -> lízis, • anémia, retikulocitopénia • Szervátültetés: allo-antitest szuppresszió • Neonatális alloimmun trombocitopénia, • Immun trombocitopénia

  28. α2,6 sziálsavat tartalmazó IVIG gyulladásgátló hatása - modell gyulladásgátló mediátorok α2,6 sziálsavat felismerő receptor: SIGN-R, emberben:DC-SIGN-dendritikus sejteken Anthony and Ravetch, J CLin Immunol. 2010.30 suppl. S9-S14

  29. IMMUNSZUPPRESSZIÓ • Nem kívánt immunválasz kiküszöbölésére: - Allergia • - Autoimmun betegségek • - Szervátültetés: kilökődés, GVH • Antigén specifikus immunszuppresszió – szelektív tolerancia - cél • a, Antigén-specifikus (pl. oralis tolerancia) • b, Nem antigén specifikus • corticosteroidok • CY-A, FK 506, Rapamycin, • Sugárzás • citosztatikumok

  30. Antigénre nem specifikus immunszuppresszió: • Kortikoszteroidok • Gyulladási reakciók gátlása - immunválasz gátlás • Mechanizmus: glukokortikoszteroid - hormon receptorokon keresztül • Természetben előforduló 21 C atomos szteroid hormon: • kortikoszteroid- > a koleszterin metabolizmus terméke • 90 % fehérjéhez kötött in vivo –kortikoszteroid kötő globulinhoz kötve • >>5-8% albumin –hoz; lebomlás ellen • Lebontás helye: máj, 4-5 kötés, keton csoport hidrolízise, • konjugálódás: glukuronid, szulfát, 95%- át vese kiválasztja 1948: hidrokortizon (Reumatoid artitisz)

  31. CH2OH C=O CH2OH C=O CH2OH C=O CH2OH C=O OH OH OH OH Szerkezete: szintetikus termékek: OH kortizol prednizolon Kortizon Prednizon (4x hatásosabb mint kortizol!) O O O O O

  32. sejtmembrán szteroid szteroid receptor HSP-90 szabályozó gén elem sejtmag Szteroid hormonok hatásmechanizmusa citoplazma citoplazma sejtmag transzkripció mRNS transzláció fehérje

  33. Hatás: • leukociták cirkulációja neutrofil granulociták száma átmenetileg nő ( 6 h) • más sejtek száma csökken (limfociták, eozonofil, bazofil, monocita) • sejtfunkció megváltoztatása : enzim felszabadulás-nem lizoszomális  • citokin felszabadulás: IL1, IL-2, TNF, IL-6  • limfociták aktiválhatósága, APC funkció  • fagocitózis  • gyulladás elleni hatás: gyulladás kialakulásában szerepet játszó sejtek • funkciója • metabolikus hatás: lebomlást elősegíti, lipid, fehérje, szénhidrát, • nukleinsav • toxicitás A gének 1%-ának expresszióját szabályozhatja

  34. 10,000- 4,000- 2,000- 400- 300- 100- A glukokortikoidok hatása a sejtszámra Neutrofil granulociták Limfociták Eozinofilok Monocyták Bazofilok Sejt/mm3 6 h 12 h 24 h A változás átmeneti. Neutrofil: fokozott termelés a csontvelőben, + csökkent migráció Limfocita: T> B számuk csökken, CD4> CD8 Monocitopénia: gyulladásgátló hatás, baktericid aktivitás, fagocitózis, migráció , FCR C3R szám csökken

  35. A kortikoszteroid terápia gyulladásgátló hatása Számos gén aktivitását regulálják

  36. Kortikoszteroidok immunszuppresszív hatásának mechanizmusa IkBa gén kortikoszteroidok Megnövekedett transzkripció és fehérjeszintézis Citokin gén X NF-kB IkBa transzkripció

  37. Nem szteroid természetű gyulladásgátlók • 400 BC • aszpirin fűzfa (Salix alba)- Hippokratesz • Szintetikus előállítás : XIX sz., ma USA –15x106 kg / év • Hatásmechanizmus: • ciklooxigenáz gátlásprosztaglandin termelés gátlása • enzim aktív hely: szerin acetilálása (irreverzibilis) • arachidonsav kötődés gátlása (reverzibilis)

  38. Hatásmechanizmus: Foszfolipid - sejtmembrán foszfolipáz A2 arachidonsav 15 HEPTE lipoxin ciklooxigenáz 15 lipoxigenáz vazodilatáció, PGH2 5 lipoxigenáz LTB4 antagonizmus + FLAP TBX PGI PGE 5 HPETE vazodilatáció 5lipoxigenáz trombocita LTA2 LTA4 szintáz aggregáció LTC4 szintáz LTB4 LTC4 transzpeptidáz simaizom kontrakció PMN kemotaxis LTD4 érfal permeabilitás PMN aktiválódás dipeptidáz citokin termelés T sejt ” LTE4 érfal permeabilitás aszpirin

  39. A ciklosporin (CsA) és az FK506 immunszuppresszív szerek a citoplazmában hatnak. Különböző célmolekulákhoz kötődnek: a ciklofilinhez (CyP), ill. az FK-kötő fehérjéhez (FKBP) A CsA-CyP és a FK506-FKBP komplexek kötődnek a calcineurinhoz, megakadályozva [Ca2+] általi aktivációját, ezáltal gátolják az NF-Atc aktiválódását T sejt aktiválódás NF-ATn szintézis, [Ca2+] A [ Ca2+] aktiválja a calcineurint, az NF-ATc-t aktiváló foszfatázt, Az aktivált NF-ATc bejut a magba és hozzákötődik az NF-ATn-hez, kialakul az aktív transzkripciós faktor, az NF-AT Génátírás aktiválása Génátírás nem aktiválódik

  40. A ciklosporin A és a takrolimusz immunológiai hatásai T sejtek: Erős, szelektív, CD4+T helper sejt ellenes immunszuppresszív hatás IL-2, IL-3, IL-4 GMCSF, TNFa CSÖKKENT EXPRESSZIÓ CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ CSÖKKENT CALCIUM FÜGGŐ EXOCITÓZIS CSÖKKENT APOPTÓZIS (AICD) B sejtek: CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ A T SEJTES SEGÍTSÉG HIÁNYA MIATT, CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ ANTI-Ig KERESZTKÖTÉSRE, CSÖKKENT APOPTÓZIS Granulociták: CSÖKKENT CALCIUM FÜGGŐ EXOCITÓZIS (szerin eszteráz tartalmú granulumok) Rapamycin: FK506-hoz hasonló, CD28 jelátvitelt gátol., nem Ca2+ függő

  41. Citotoxikus szerek: Az osztódó sejteket pusztítják el -DNS szintézis fázisában ( azatioprin, metotrexát), vagy -minden fázisban (ciklofoszfamid) Specifitás? Sejtciklusra nem specifikus (UV, besugárzás) S-fázis- specifikus (azatioprin, metotrexát)) Sejtciklus-specifikus (ciklofoszfamid, klorambucil) % ellenanyagtermelő sejt 100 - 10 - 1 - 0.1 - dózis 24 órával az antigén előtt adva 24 órával az antigén után adva Különböző immunszuppresszív szerek hatása az ellenanyagtermelő sejtek számára

  42. Citotoxikus immunszuppresszív szerek szerkezete és metabolizmusa Purin bioszintézist gátolja (DNS szintézis fázisa) DNS alkilező szer, nem stabil (Minden fázisban) The structure and metabolism of the cytotoxic immunosuppressive drugs azathioprine and cyclophosphamide. Azathioprine was developed as a modification of the anti-cancer drug 6-mercaptopurine; by blocking the reactive thiol group, the metabolism of this drug is slowed down. It is slowly converted in vivo to 6-mercaptopurine, which is then metabolized to 6-thio-inosinic acid, which blocks the pathway of purine bio-synthesis. Cyclopho-sphamide was similarly developed as a stable pro-drug, which is activated enzymatically in the body to phosphoramide mustard, a powerful and unstable DNA-alkylating agent.

  43. A ciklofoszfamid hatása a limfocitákra: elsősorban a DNS szálak keresztkötése B sejtek általában lassabban regenerálódnak a hatás kifejezettebb mint T sejteken

  44. Antigén specifikus immunszuppresszió Rh negatív terhes anyák megelőző anti-D IgG terápiája:

  45. ORALIS TOLERANCIA INDUKCIÓ • Myelin bázikus protein (MBP) • Inzulin • Kollagén II-IV • Lokális mucosa immunrendszerre kifejtett hatás • (Th2 aktiváció, TGF ß termelődés serkentése) • Receptor-ligand kötések (CD28-B7, CD40-gp39) gátlása

  46. Az orálisan adagolt antigén megvédhet autoimmun betegségekkel szemben. Experimental allergic encephalomyelitis= EAE

  47. Szignál-terápia – szelektivitás? (pl. tirozin kináz gátló szerek, JAK gátló PI3-Kg gátlók….) Túlélés-receptor Halál receptor

More Related