Ähnlichkeit in Chemie und Biologie Neue Startpunkte für Substanzbibliotheken

1. Ähnlichkeit in Chemie und BiologieNeue Startpunkte für Substanzbibliotheken Stefan Wetzel PG „Drug Hunting“ Dortmund, 02.11.2010

2. Einführung DON'T PANIC Chemistry space is big. You just won't believe how vastly, hugely, mind-bogglingly big it is. Chemical structure space: ~ 10160 Biological active: ~ 1060 Typical company library: ~ 106-107 Chance for a hit in chemical space: ~ 10-100 Chance for a hit in bioactive space: ~ 10-3 – 10-5 Total chance for a drug: ~ 10-6 – 10-7 Chance playing Lotto (6+Superzahl):~ 10-8 Similarity in chemial and protein space Stefan Wetzel, Hamburg 2007 The scaffold tree

3. Einführung • Naturstoffe • enthalten Strukturmotive, die gut an Proteine binden • sind strukturell komplex • oft schwierig synthetisierbar • Strukturraum der Naturstoffe? • Welche Strukturfamilien? • Häufigkeit von Strukturtypen? • Biologische Relevanz im chemischen Strukturraum?

4. Klassifikation der Naturstoffe • Struktur-basiert • Chemisch sinnvoll • Protokoll • Extraktion der Gerüststrukturen • Weist jedem Gerüst genau EIN Eltergerüst zu • Ordnung nach Substrukturbeziehung In Zusammenarbeit mitA. Schuffenhauer und P. Ertl (Novartis Basel) M. Koch et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102 (48), 17272-77. A. Schuffenhaueret al. J. Chem. Inf. Model. 2007, 47, 47-58.

5. Baum der Gerüstrukturen von Naturstoffen

6. Scaffold Tree in Software Molecular Operating Environment (MOE)nur für Kunden Implementiert als Auftragsarbeit in PipelinePilot (momentan nicht verfügbar) Implementiert in den neueren Versionen des CACTVS Toolkits

7. Chemie-GPS: Scaffold Hunter • Anwendbarkeit der Klassifikation? + Chemisch intuitiv + Leitfunktion für Chemie und Biologie –Analyse durch Chemieinformatik-Experten –Statisches, handgezeichnetes Bild • Lösungsansatz: • Interaktives „Navigationssystem“ • Anwender-orientiert, easy-to-use • Modular, einfach zu erweitern • Frei verfügbar

8. Scaffold Hunter: Schwinghangeln Brachiation?

9. Virtuelle Gerüststrukturen

10. Scaffold Hunter: Schwinghangeln

11. Schwingangeln - Rezeptoren 5-HT1-A Mu D2 Delta Glycoprotein IIb/IIa Kappa opioid receptors num. WOMBAT entries for target PPAR gamma Estrogen alpha Melanocortin-1 GPCR NHR Other max sequence length for target

12. Schwingangeln - Enzyme HIV-1 P HIV-1 RT Thrombin FTase AChE num. WOMBAT entries for target EGFR 5-LOX CA-II Trypsin PTP-1B CDK2 Kinase Protease Other max sequence length for target

13. Beispiele für Schwinghangeln Kappa/delta/mu opioid rezeptoren (blau = aktiv)

14. Beispiele für Schwinghangeln PTP-1B (blau = aktiv)

15. Beispiele für Schwinghangeln 5-LOX (blau = aktiv)

16. Chemie-GPS: Scaffold Hunter In Zusammenarbeit mitK. Klein, P. Mutzel und PG504(Informatik, TU Dortmund)

17. Grundlegende Konzepte • Virtuelle Gerüststrukturen + entstehen durch „Gerüstabbau“ + kommen nicht im Datensatz vor + verwandt mit bekannten Strukturen –Keine Substanz, „nur“ Gerüst! • Schwinghangeln • Bewegung entlang der Äste des Baumes • Vereinfachung der Gerüststruktur • Ähnliche Bioaktivität

18. Chemische „terra incognita“

19. Chemische „terra incognita“ virtuell Biochemisch aktiv 5 Inhibitoren: 1- 10 μM Trefferquote: 10% Inhibitoren in der Literatur nicht bekannt (SciFinder)! Substanzkollektion mit 57 Verbindungen basierend auf diesem Gerüst: In vitro Test mit Pyruvatkinase S. Wetzel et al., Nature Chemical Biology 2009, 5 (8), 581-583.

20. Neue Zielproteine für Naturstoffe • Naturstoffe (NP) + A priori biologisch relevant + Generierten ca. 25% aller Wirkstoffe + NP Strukturraum komplementär zu dem der Medizinischen Chemie • Verwendung erschwert durch • Biologisch breit wirksame Moleküle • Komplexe Synthesen • Fehlende biologische Annotation

21. Neue Zielproteine für Naturstoffe Moleküle mit bekannten Bioaktivitäten/ Zielproteinen Naturstoffe Kombinierter „Gerüststrukturbaum“ mit Zielprotein- Information

22. Neue Zielproteine für Naturstoffe 103 Inhibitoren, 41 selektiv 3 Inhibitoren, alle selektiv 2 Inhibitoren, 1 aktiv in Zellen Monoaminoxidase 1 und 2 Sphingomyelinasen (sauer/neutral) STAT proteine 1, 3, 5b In Zusammenarbeit mit W. Wilk (MPI), A. Roth und C. Arenz (Humboldt Universität, Berlin), B. Sperl und T. Berg (MPI f. Biochemie, München) S. Wetzel, W. Wilk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, accepted.

23. Zusammenfassung • Navigation im chemischen Strukturraum • Intuitiv, interaktiv und struktur-basiert • Leitfunktion für Chemie und Biologie • Scaffold Hunter führt zu • Biologisch relevanten Gerüststrukturen • Annotation von Zielproteinen • Vereinfachten Grüststrukturen mit ähnlichembiologischem Profil • Verfügbar unter: www.scaffoldhunter.com

24. Synthese von Chemie und Biologie + = ? Chemie-basiert: Scaffold treeScaffold Hunter Protein basiert: Proteinstrukturähnlichkeits-clustering (PSSC)

25. Danksagungen Prof. Herbert Waldmann • Scaffold Tree • P. Ertl • S. Roggo • A. Schuffenhauer • S. Renner • T. Oprea • W. Wilk • A. Roth, C. Arenz • B. Sperl, T. Berg • Scaffold Hunter • PG 504 (12 Studenten) • K. Klein, Prof. Mutzel • Support • Christoph Schwittek • Ingrid Vetter • Daniel Rauh

26. Finanzierung • Max-Planck Gesellschaft • Bundesland Nordrhein-Westfalen • Europäische Union • Europäischer Fonds für regionale Entwicklung • Novartis • Doktorandenstipendium