Atenção Farmacêutica no Diabetes Mellitus

1. Atenção Farmacêutica no Diabetes Mellitus Profa. Dr. Patrícia Pereira Junho 2009

2. Diabetes Mellitus • Não é uma única doença • Grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos – comum hiperglicemia • Hiperglicemia: defeitos na secreção de insulina, na ação da insulina ou ambos Diretrizes da SBD/2007

3. Diabetes Mellitus • Doença de elevada prevalência no Brasil, sendo que estimativas epidemiológicas indicam uma elevação destes índices na próxima década • Induz alterações em diferentes órgãos e sistemas  piora da qualidade de vida  gera um número elevado de consultas e procedimentos médicos

4. Diabetes Mellitus - Prevalência  Tendência de aumento na prevalência: • Longevidade progressiva das populações • Modificações sócio-culturais – urbanização • Estima-se que em 2030 existirão 300 milhões de diabéticos em todo o mundo Diretrizes da SBD/2007

5. Diabetes Mellitus - Prevalência • Brasil: aproximadamente 8 milhões de diabéticos 2005 – metade desconhece o diagnóstico • Censo de Diabetes (Sociedade Brasileira de Diabetes – SBD/2007): prevalência da doença na população brasileira entre 30 a 69 anos era de 7,6% - semelhante à verificada em países desenvolvidos

6. Diabetes Mellitus - Prevalência • Acomete igualmente homens e mulheres • Aumenta consideravelmente com a idade (2,7% 30-59 anos; 17,4% 60-69 anos) • DM implica em altos índices de morbidade e mortalidade • Quarta causa de morte no Brasil • DM: segunda doença crônica mais comum na infância e adolescência • Gestação: causa importante de complicações materna

7. Diabetes Mellitus - Classificação DM1 • Auto-imune • Idiopática DM2 Outros tipos específicos de DM DM gestacional Classificação baseada na etiologia e não no tratamento segundo Diretrizes da SBD/2007

8. Diabetes mellitus – Classificaçãosegundo a OMS

9. Tolerância à glicose diminuída • Definida pelo encontro de glicemias intermediárias entre o normal e o DM declarado  teste de tolerância a glicose • Pode representar um estágio inicial do DM ou pode permanecer imutável ou até mesmo reverter ao normal • Indivíduos com IG apresentam risco maior do que a população em geral de apresentar doença aterosclerótica

10. Diabetes Mellitus gestacional • Definido como qualquer intolerância à glicose, de intensidade variável, diagnosticado pela primeira vez durante a gestação • Similar ao DM2 – associada tanto a resistência à insulina quanto a redução da função das células beta • Ocorre em 1-14% das gestações (dependendo da população) • Aumento da morbidade e mortalidade perinatal • Pode persistir após o parto, ou não (existe um risco de 17-63% DM2 em 5-16 anos após o parto)

11. Diabetes MellitusCritérios Diagnósticos modificados em 1997 pela Sociedade Americana de Diabetes e aceitos pela OMS • Sintomas de poliúria (aumento do volume urinário), polidipsia (sede em demasia), perda não-explicada de peso, acrescidos de glicemia casual acima de 200mg/dl • Glicemia de jejum ≥ 126mg/dl • Glicemia de 2 horas pós sobrecarga de 75g de glicose acima de 200mg/dl

12. Valores de glicose plasmática (em mg/dl) para diagnóstico do diabetes mellitus e seus estágios pré-clínicos

13. Diabetes Mellitus • Crianças, utilização dos mesmos critérios • Teste oral de IG em crianças: deve utilizar 1,75g de glicose/Kg de peso, até a dose máxima de 75 g • Uso de fitas reagentes de glicemia não devem ser consideradas para o diagnóstico (sim para o rastreamento)

14. Diabetes Mellitus - prevenção Conjunto de ações para evitar o surgimento ou a progressão da doença (DM tipo 2)  Prevenção primária: evitar o aparecimento da doença  Prevenção secundária: - procurar remissão quando possível - prevenir o aparecimento de complicações agudas ou crônicas - retardar a progressão da doença

15. Diabetes Mellitus - prevenção • Indivíduos de alto risco: • Idade superior a 40 anos • Obesos • Histórico familiar • Mulheres com histórico obstétrico de perimortalidade ou abortos de repetição • Presença de doença vascular aterosclerótica anterior aos 50 anos • Dislipidêmicos • Hipertensos

16. Defeitos metabólicos no DM tipo 2 SECREÇÃO DEFICIENTE DE INSULINA Pâncreas Hiperglicemia Fígado Tecido adiposo e muscular Captação de glicose diminuída Produção hepática de glicose aumentada RESISTÊNCIA À INSULINA Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988

17. Resistência à insulina pode ocorrer devido: • Alterações pré-receptor • Defeitos do receptor • Deficiência pós-receptor

18. Defeitos do receptor estão relacionados com mutações genéticas que geram um receptor com pouca afinidade pela insulina ou incapaz de autofosforilar-se A união da insulina ao receptor desencadeia uma série de reações intracelulares de fosforilação e desfosforilação

19. Síndrome MetabólicaResistência a Insulina Acidente Vascular Cerebral Obesidade (abdominal) Intolerância à Glicose Doença Coronariana Hipertensão Arterial Aneurismas Triglicérides  Insuficiência Vascular Periférica

20. INSULINA • Isolada em 1921-22 na Universidade de Toronto • Fredrick Banting, Charles Best, J. J. R. Macleod e James Collip • Doença do Açúcar • Terapia de inanição • Morte em poucos meses • Hipótese de uma substância pancreática regulando a glicose • Extratos de pâncreas – Cura de um paciente terminal • Extrato foi chamado de insulina

21. INSULINA • Espécie de origem • humana • suína • Treonina por alanina no aa 30 da cadeia β • Bovina • Treonina e isoleucina por alanina e valina no aa 8 e 10 da cadeia α Pequena proteína com peso molecular de 5.808 no ser humano Contém 51 aa dispostos em duas cadeia (A e B) unidas por pontes dissulfeto

22. INSULINA 2 cadeias peptídicas ligadas por 2 pontes dissulfeto • Cadeia A = 21 aa. • Cadeia B = 30 aa.

23. INSULINA Efeitos celulares • Efeitos intermediários • Início de 5 – 60 minutos (máximo em 3 - 6 horas) • Expressão gênica • Efeitos tardios • Horas a dias • Proliferação e diferenciação celular Efeitos imediatos • Segundos após ligação com receptor • Transporte de glicose e íons • Modificações covalentes de enzimas

24. INSULINA

25. Comparação da estrutura primária da insulina humana e insulina lispro

26. PREPARAÇÕES DE INSULINA Preparações de insulina de áção rápida: • Lispro • Asparte • Glulisina • Regular

27. PREPARAÇÕES DE INSULINA • Insulina de ação ultra-rápida Insulina monomérica produzida por tecnologia recombinante em que 2 aa situados próximos à extremidade C-terminal da cadeia B tem sua suas posições invertidas: prolina: posição B28 para B29 lisina: posição B29 para B28 obtém-se uma insulina cujo início de ação é mais rápido e a duração mais curta do que a insulina humana regular, isso permite que seja aplicada antes ou após as refeições Baixa tendência em formar hexâmeros Inversão não interfere na ligação ao receptor

29. Insulina de ação rápida Esta insulina apresenta-se como uma solução clara preparada para utilização próximo ás refeições. Uma injeção deve ser acompanhada de uma refeição ou lanche contendo carboidratos dentro de 30 minutos Utilizada com segurança na gestação Insulina-zinco cristalina solúvel de curta duração (pH neutro) Vias SC, IM ou IV

30. PREPARAÇÕES DE INSULINA • Preparações de insulina de ação intermediária • Insulina lenta • Suspensão de insulina NPH isófana

31. Insulina de ação intermediária Insulina NPH é uma insulina cujo início de ação é retardado ao combinar-se quantidades apropriadas de insulina e protamina (complexo isófano) 6 moléculas de insulina – 1 protamina * após administração subcutânea enzimas proteolíticas degradam a protamina, permitindo a absorção da insulina Insulina de ação intermediária (insulina humana isófana, NPH)Efeito Máximo: 4-12 horasDuração: 24 horas

32. Insulina de ação intermediária Insulina lenta • Precipitado amorfo de insulina com íon zinco em tampão acetato associado a 70% de insulina ultralenta • Início de ação e o pico de efeito são um pouco mais lentos do que a insulina regular, mas são mantidos por um período mais longo • Não é utilizada IV

33. PREPARAÇÕES DE INSULINA • Preparações de insulina de ação prolongada: • Insulina lenta • Insulina glargina

34. Insulina de ação longa Insulina ultra-lenta (insulina zínquica estendida) Insulina de ação longa tem uma duração de mais de 24 horas

35. Insulina de ação longa • Insulina glargina • Início de ação mais lento do que a NPH e tem efeito hipoglicêmico achatado e prolongado, ou seja não tem pico • utilizada por via SC • ponto isoelétrico menor que a insulina humana, levando à precipitação no local da injeção, prolongando a a sua ação

36. Insulina pré-mistura Contém uma combinação de insulina de ação rápida e de ação intermediária em proporções padrão. Este produto elimina a dificuldade que alguns indivíduos têm quando misturam insulinas. Os produtos vêm em uma variedades de combinações pré-misturas contendo 10-50% de insulina de ação rápida e 90-50% de ação intermediária, sendo a proporção de 30% de insulina de ação rápida e 70% de ação intermediária que é a mais utilizada

41. Complicações da insulinoterapia Hipoglicemia • Alimentação tardia ou esquecida • Exercício físico inadequado • Controle de glicemia inadequado • Administração inadequada de insulina • Reações alérgicas (raras) • Lipodistrofia • resistência

42. Tratamento com insulina Indicações: Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2: em falha secundária, cirurgia, infecção, gravidez * Pacientes com DM tipo 1 devem ser acompanhados por médicos com treinamento em diabetes ou por endocrinologistas

43. Tratamento com insulina • Tratamento convencional: manter a medicação oral durante o dia e 0,2 Ui de insulina intermediária ao deitar • Aumento quando a glicemia for maior que 140 mg/dL • Pacientes com antecedentes de comprometimento vascular (AVC, outros) insulina deve ser iniciada pela manhã, podendo-se manter o hipoglicemiante oral

44. Tratamento com insulina • Orientações mínimas ao paciente: • Sinais e sintomas de hipoglicemia, hiperglicemia (utilização de medidores) • Situações especiais (infecção, exercício físico) • Saber como modificar as doses de insulina • Transportar sempre glicose ou açúcar comum (sacarose)

45. Tratamento com insulina • Orientações gerais sobre insulina ao paciente • 1 mL da solução contém 100 Ui de insulina • Deve ser estocada sob refrigeração (parte inferior da geladeira) • Não deve ser congelada ou submetida a temperatura superior a 30 graus • Seringas de insulina: 0,3-0,5 e 1 mL de capacidade. As descartáveis podem ser reutilizadas pelo “mesmo” paciente com orientação médica • Deve ser aplicada por via subcutânea (90 da superfície de aplicação)

46. HIPOGLICEMIANTES ORAIS

47. Hipogliceminates orais • São fármacos que tem a finalidade de baixar a glicemia e mantê-la normal (jejum  100 mg/dl e pós-prandial  140 mg/dl) • Estimulam a secreção de insulina (sulfoniluréias e glinidas) clorpropamida, glibenclamida; repaglinida, nateglinida • Reduzem a abasorção de glicídios (inibidores das alfa-glicosidases) acarbose • Diminuem a produção hepática de glicose (glitazonas) rosiglitazona, pioglitazona • Nova classe: aumentam a secreção de insulina apenas no estado de hiperglicemia (inibidores da enzima dipeptidilpeptidase IV) sitagliptina, vildagliptina

48. LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ORAIS Retardam a absorção de carboidratos Reduzem a produção excessiva de glicose no fígado Estimulam a secreção alterada de insulina Reduz Hiperglicemia Reduzem a resistência periférica à insulina DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

49. DINÂMICA DO TRATAMENTO DO DM2 DIAGNÓSTICO DO DM2 Dieta + Exercícios A.D.O. – Monoterapia A.D.O. – Combinações ADO + Insulina INSULINOTERAPIA PLENA

50. K+ Ca++ SULFONILURÉIAS despolarização K+ GLICOSE fecha (ATP) (Ca++ ) METABOLISMO (ADP) AMINOÁCIDOS PROINSULINA INSULINA & PEPTÍDEO C SULFONILURÉIAS – MECANISMO DE SECREÇÃO DE INSULLINA Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998.