ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ Διάγνωση Διαφορική διάγνωση Κλινική εικόνα

1. ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑΔιάγνωση Διαφορική διάγνωση Κλινική εικόνα Ευαγγελία Ντουνούση, Λέκτορας Νεφρολογίας, Νεφρολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων

2. ΔΙΑΓΝΩΣΗ • Φυσιολογικές τιμές Καλίου(Κ+) ορού: 3,5 - 5 mEq/L ή mmol/L • Η υποκαλιαιμία αποτελεί συχνό, κλινικό πρόβλημα • ΔΙΑΓΝΩΣΗ 1. Ιστορικό 2. Κλινική εικόνα – ευρήματα 3. Εργαστηριακά ευρήματα (αίμα, ούρα) 4. Ηλεκτροκαρδιογραφικές διαταραχές

3. ΔΙΑΓΝΩΣΗ 1. ΙΣΤΟΡΙΚΟ • Λήψη φαρμάκων (διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοειδή, β-διεγέρτες, οιστρογόνα, πενικιλλίνη, γλυκίρριζα) • Παρουσία εμέτων και διαρροϊκών κενώσεων • Διαιτητικές συνήθειες του ασθενή αναφορικά με την πρόσληψη Κ+ και Να+

4. ΔΙΑΓΝΩΣΗ 2. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ - ΕΥΡΗΜΑΤΑ • Μη ειδικές κλινικές εκδηλώσεις • Εκδηλώσεις από τους μυς, την καρδιά, το γαστρεντερικό, τους νεφρούς • Φυσική εξέταση: - αυξημένη αρτηριακή πίεση- αρρυθμία- παραλυτικός ειλεός- μειωμένα τενόντια αντανακλαστικά- φύσημα στην κοιλιακή χώρα (νεφραγγειακή υπέρταση)

5. Ρυθμιστές της νεφρικής αποβολής Κ+: • Αλδοστερόνη • Κ+ ορού • Ροή ούρων στο άπω σωληνάριο • Να+ ούρων • ΕξωκυττάριοpH

6. ΔΙΑΓΝΩΣΗ 3. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ - ΑΙΜΑ 3.1 Διαταραχές pH (Μεταβολική Αλκάλωση/Οξέωση) 3.2 Μείωση έκκρισης ινσουλίνης - Μειωμένη ανοχή γλυκόζης - Υπεργλυκαιμία 3.3 Διαταραχή έκκρισης Αλδοστερόνης και δραστηριότητας ρενίνης πλάσματος (ΔΡΠ)

7. ΔΙΑΓΝΩΣΗ - ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ 3.1 Διαταραχές pH αίματος Υποκαλιαιμία → Μεταβολική Αλκάλωση Μηχανισμοί: • Μετακίνηση Να+ και Η+ από τον εξωκυττάριο στον ενδοκυττάριο χώρο με σύγχρονη μετακίνηση Κ+ στον εξωκυττάριο χώρο προκειμένου να αποκατασταθούν τα επίπεδα Κ+ στο αίμα • Υπεροχή Η+ έναντι Κ+ στα σωληναριακά κύτταρα, έκκριση Η+ κατά την επαναρρόφηση Να+, αναγέννηση μεγάλων ποσοτήτων ΗCΟ3- που επιστρέφοντας στην κυκλοφορία επιτείνουν την αλκάλωση

8. ΔΙΑΓΝΩΣΗ -ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ 3.2 Δραστηριότητα Ρενίνης Πλάσματος • Προσδιορισμός σε υποκαλιαιμία και αυξημένη νεφρική αποβολή Κ+ • Δύο μετρήσεις • Φυσιολογικά : αύξηση της ΔΡΠ κατά 2-3 φορές στο 2ο δείγμα έναντι του 1ου • Αυξημένη: νεφραγγειακή/κακοήθης υπέρταση, διουρητικά, ρενινο-παραγωγός όγκος • Μειωμένη: περίσσεια αλατοκορτικοειδών /Liddle’s

9. ΔΙΑΓΝΩΣΗ - ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ 3.3 Αλδοστερόνη πλάσματος/ούρων Προσδιορισμός σε:Υποκαλιαιμία-Αυξημένο Κ+-Χαμηλή ΔΡΠ • Φυσιολογική συγκέντρωση Aldo: <8 ng/dL • Μειωμένη: υπερπαραγωγή μη-αλδοστερονικού αλατοκορτικοειδούς (Cushing’s, Liddle’s, συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων, γλυκίρριζα κ.ά.) • Αυξημένη: Aldo > 30ng/dL → Υπεραλδοστερονισμός • Δοκιμασία καταστολής ενδογενούς Aldo (χορήγηση 2L NaCl 0.9% iv σε 4h, με τον ασθενή κλινήρη) • Φυσιολογικά: Aldo < 6 ng/dL • Μη διαγνωστική μέτρηση: 6ng/dL < Aldo < 10 ng/dL • Πρωτοπαθής Υπεραλδοστερονισμός: Aldo > 10 ng/dL

10. ΔΙΑΓΝΩΣΗ - ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ 3.3 Αλδοστερόνη και ΔΡΠ Πρωτοπαθής Υπεραλδοστερονισμός Δευτεροπαθής Υπεραλδοστερονισμός * Αρχική διαταραχή

11. ΔΙΑΓΝΩΣΗ 3. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ - ΟΥΡΑ 3.4 Ειδικό βάρος και ωσμωτικότητα ούρων:- Μείωση συμπυκνωτικής ικανότητας των ούρων - Ωσμωτικότητα ούρων αντίστοιχη με αυτήν του πλάσματος- Χαμηλό ΕΒ ούρων 3.5 pH ούρων:όξινο, σπάνια < 5 3.6 Κάλιο και ανιόντα ούρων Προσδιορισμός συγκέντρωσης Κ+ στα ούρα:- τυχαίο δείγμα, ούρα 24h- λόγος Κ+/κρεατινίνη ούρων- κλασματική απέκκριση Κ+ (FEK+, TTKG)

12. ΔΙΑΓΝΩΣΗ -ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ 3.6 Κάλιο και ανιόντα ούρων Φυσιολογική νεφρική αποβολή Κ+: 40-120mEq/24h (FEK+10-20%) Ένδεια Κ+: Κ+ ούρων ≤ 25-30mEq/24h Μηχανισμός: α) μείωση έκκρισης Κ+ από τα βασικά κύτταρα λόγω μειωμένης ενδοκυττάριας συγκέντρωσης Κ+ β) αύξηση ενεργητικής επαναρρόφησης Κ+(αντλία H+-K+-ATPase) από τα εμβόλιμα κύτταρα του φλοιώδους αθροιστικού σωληναρίου – ενεργοποίηση αντλίας στην υποκαλιαιμία με στόχο την επαναρρόφηση Κ+ και την απέκκριση Η+

13. ΔΙΑΓΝΩΣΗ -ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ 3.6 Κάλιο και ανιόντα ούρων Ένδεια Κ+: Κ+ ούρων ≤ 25-30mEq/24h • Αν Κ+ ούρων > 25-30mEq/24h…Νεφρική απώλεια Κ+ • Αν Κ+ ούρων < 15mEq/24h…Εξωνεφρική απώλεια Κ+ • Σε ολιγουρία (μειωμένη προσφορά Να+ και Η2Ο στο άπω σωληνάριο λόγω ένδειας όγκου), υψηλότερη τιμή συγκέντρωσης Κ+ στα ούραδεν δηλώνει απαραίτητα αυξημένη νεφρική απώλεια Κ+ • Ελάχιστη απώλεια Κ+ με τα ούρα (5-15 mEq/L): παθητική «διαφυγή» Κ+ από τα κύτταρα της έσω φλοιώδους μοίρας του αθροιστικού σωληναρίου λόγω θετικής βαθμίδωσης συγκέντρωσης μέσω ενός μη εκλεκτικού κατιονικού καναλιού

14. ΔΙΑΓΝΩΣΗ - ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ Διάγνωση αιτίου υποκαλιαιμίας αναλόγως της διαταραχής του pH αίματος Μεταβολική Οξέωση Μεταβολική Αλκάλωση Διουρητικά Έμετοι - ρινογαστρική παροχέτευση Περίσσεια αλατοκορτικοειδών Πενικιλλίνες (καρβενικιλλίνη, τικαρσιλίνη) Σύνδρομα:Bartter’s, Gitelman’s, Liddle’s Κατάχρηση καθαρτικών • Απώλειες από το κατώτερο ΓΕΣ (διάρροιες, καθαρτικά) • Διαβητική κετοξέωση • Νεφρική σωληναριακή οξέωση (τύπου Ι, ΙΙ) • Νεφροπάθειες με απώλεια άλατος

15. ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Αλγόριθμος Διαφορικής Διάγνωσης Υποκαλιαιμίας

16. ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Αίτια νεφρικής απώλειας Κ+ • Διουρητικά (αγκύλης και θειαζιδικά) • Περίσσεια αλατοκορτικοειδών • Σύνδρομα: Barter’s, Gitelman’s, Liddle’s • Αυξημένη ροή ούρων στον άπω νεφρώνα: διουρητικά, νεφροπάθειες με απώλεια άλατος • Επαναρρόφηση Να+ με ένα μη επαναρροφήσιμο ανιόν: - έμετοι - παροχέτευση γαστρικού υγρού- μεταβολική οξέωση- ανάλογα πενικιλλίνης • Υπομαγνησιαιμία • Πολυουρία • Φάρμακα: αμφοτερικίνη-Β, αμυνογλυκοσίδες, τολουένιο, cisplatin • Αιμοκάθαρση – περιτοναϊκή κάθαρση

17. ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Προσδιορισμός Cl- στα ούρα • Αυξημένο Cl- ούρων (>60 mEq/L) • Κατάχρηση διουρητικών • Σύνδρομο Gitelman’s • Σύνδρομο Bartter’s • Νεφρική Σωληναριακή Οξέωση • Μειωμένο Cl- ούρων (<15 mEq/L) • Έμετοι – παροχέτευση γαστρικού υγρού • Διάρροιες • Πρώην κατάχρηση διουρητικών Χρόνια Υποκαλιαιμία (Κ+<3,2 mEq/L)

18. ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Διαφορική Διάγνωση Υποκαλιαιμίας + Μεταβολικής Αλκάλωσης

19. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ • Εκδηλώσεις από τους μυς • Ραβδομυόλυση • Καρδιακές εκδηλώσεις • Νεφρικές εκδηλώσεις • Ενδοκρινικές διαταραχές

20. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 1. Εκδηλώσεις από τους μύες • Μυϊκή αδυναμία – παράλυση (κάτω άκρα - κυρίως τετρακέφαλοι μυς- κορμός, άνω άκρα) • Κράμπες • Παραισθησίες • Ευαισθησία των μυών • Μυϊκή ατροφία • Αναπνευστική ανεπάρκεια • Προσβολή λείων μυϊκών ινών - εκδηλώσεις από το γαστρεντερικό: ανορεξία, ναυτία, έμετοι, δυσκοιλιότητα, ειλεός με κοιλιακή διάταση

21. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 1. Εκδηλώσεις από τους μυς - Μηχανισμός • Αύξηση του λόγου της συγκέντρωσης ενδοκυτταρίου/εξωκυτταρίου Κ+ και υπερπόλωση της μεμβράνης των μυϊκών κυττάρων • Μείωση της ερεθισιμότητας της κυτταρικής μεμβράνης, αφού το φορτίο ηρεμίας απομακρύνεται από τον ουδό ερεθισμού της • Παράγοντες που επηρεάζουν την ένταση των εκδηλώσεων: - Το χρονικό διάστημα εγκατάστασης υποκαλιαιμίας - Οι συγκεντρώσεις Ca2+ και Mg2+ ορού - Το pH του αίματος Nernst equation:resting membrane potential = intracellular K+/ extracellular K+

22. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 2. Ραβδομυόλυση • Κ+ ορού < 2,5 mEq/L, προκαλεί: μυϊκές κράμπες, ραβδομυόλυση, μυοσφαιρινουρία ± νεφρική ανεπάρκεια • Μηχανισμός: - Φυσιολογικά: η απελευθέρωση Κ+ από τα μυϊκά κύτταρα μεσολαβεί στην αγγειοδιαστολή και στην αύξηση της αιματικής ροής στους μυς κατά τη άσκηση - Σοβαρή υποκαλιαιμία: ελαττωμένη απελευθέρωση Κ+,μείωση της αιματικής ροής, κράμπες, ισχαιμική νέκρωση των μυών και ραβδομυόλυση

23. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 3. Καρδιακές εκδηλώσεις • Αρρυθμίες: • Κολπικές - κοιλιακές έκτακτες συστολές • Φλεβοκομβική βραδυκαρδία • Παροξυντική κολπική ταχυκαρδία • Κολποκοιλιακός αποκλεισμός • Κοιλιακή ταχυκαρδία ή μαρμαρυγή

24. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 3. Καρδιακές εκδηλώσεις • Ηλεκτροκαρδιογραφικές διαταραχές: • Κ+ ορού = 3,5 mEq/L: μικρότερα και διευρυσμένα Τ, ήπια παράταση Q-T • Κ+ ορού < 3,5 mEq/L: αποπλατυσμένα και δικόρυφα Τ (λόγω της συγχώνευσης με τα U), μεγαλύτερη παράταση Q-T • Κ+ ορού ≤ 2 mEq/L: αρνητικά και μεγάλα Τ, πτώση του S-T, μικρή επιμήκυνση του Q-T

25. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 3. Καρδιακές εκδηλώσεις • Μηχανισμός:- Αύξηση του αυτοματισμού και μείωση της ταχύτητας και της περιόδου επαναπόλωσης των μυοκαρδιακών κυττάρων. - Παράταση της σχετικής ανερέθιστης περιόδου των κοιλιών, προδιάθεση για αρρυθμίες επανεισόδου. • Προδιαθεσικοί παράγοντες για αρρυθμίες: - Διουρητικά - Ισχαιμία στεφανιαίων αγγείων - Λήψη δακτυλίτιδας (αυξημένη συγγένεια της δακτυλίτιδας με την Νa+-Κ+-ATPάση σε υποκαλιαιμία- ανταγωνιστική δράση Κ+ - δακτυλίτιδας ως προς τη σύνδεσή τους στο μυοκάρδιο) - Αυξημένη β-αδρενεργική δραστηριότητα(ενδοκυττάρια μετακίνηση του Κ+ ) - Ένδεια Mg2+(αυξημένη νεφρική απώλεια Κ+)

26. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 4. Νεφρικές εκδηλώσεις 4.1 Μείωση της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών 4.2 Αύξηση παραγωγής αμμωνίας 4.3 Επαναρρόφηση διττανθρακικών 4.4 Επαναρρόφηση NaCl 4.5 Υποκαλιαιμική νεφροπάθεια

27. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ -ΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ 4.1 Μείωση της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών • Χρόνια υποκαλιαιμία, Κ+ ορού <3 mEq/L • Διαταραχή της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών και πιθανή πρωτοπαθής διέγερση του αισθήματος της δίψας (πειραματικά δεδομένα) • Συμπτώματα: νυχτουρία, πολυουρία, πολυδιψία • Σταδιακή εγκατάσταση νεφρικής βλάβης σε διάστημα αρκετών εβδομάδων • Μηχανισμός: - διαταραχή της απαντητικότητας των αθροιστικών σωληναρίων στην ADΗ / μειωμένη έκφραση της AQP-2 - μείωση της ΩΠ του διάμεσου χώρου, λόγω διαταραχής της αιματικής ροής στο μυελό και της μεταφοράς Cl- στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle Berl T J Clin Invest 1977, Marples DJ Clin Invest 1996

28. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ -ΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ 4.1 Μείωση της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών Umax (mosmol/kg) 300 Έλλειμμα Κ+: 350mEq (10% total body K+) Rubin M, J Clin Invest,1961

29. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ-ΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ 4.2 Αύξηση παραγωγής αμμωνίας (ΝΗ3) και αμμωνίου (ΝΗ4+) • Αυξημένη νεφρική αποβολή ΝΗ4+ και αυξημένη συγκέντρωση ΝΗ3 στη νεφρική φλέβα Tizianello A, Kidney Int 1991 • Μηχανισμοί:- Η ενδοκυττάρια οξέωση (μετακίνηση Κ+ στο εξωκυττάριο χώρο με ταυτόχρονη μετακίνηση Η+ και Να+ ενδοκυττάρια) διεγείρει την παραγωγή ΝΗ4+από τη γλουταμίνη • Κλινική σημασία: η αυξημένη συγκέντρωση ΝΗ3 στη νεφρική φλέβα προκαλεί επιδείνωση ηπατικής εγκεφαλοπάθειας σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος - Μεγαλύτερη αύξηση παραγωγής ΝΗ3 λόγω της συνυπάρχουσας μεταβολικής αλκάλωσης ΝΗ3 + Η+← ΝΗ4+

30. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ-ΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ 4.3 Επαναρρόφησηδιττανθρακικών • Μηχανισμός: ενδοκυττάρια οξέωση, αυξημένη έκκριση οξέος με τη μορφή των Η+ και του ΝΗ4+, σύγχρονη επαναρρόφηση HCO3- • Διαιώνιση της μεταβολικής αλκάλωσης , λόγω μη απομάκρυνσης της περίσσειας των HCO3- από τους νεφρούς

31. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ-ΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ 4.4 ΕπαναρρόφησηNaCl • Διαταραχή ικανότητας απέκκρισης φορτίου Νa+, λόγω αύξησης της επαναρρόφησης Νa+ στο εγγύς σωληνάριο • Μηχανισμός: αυξημένη δραστηριότητα της αντλίας Νa+-Η+ στη σωληναριακή επιφάνεια των κυττάρων - Μετακίνηση του Κ+ προς τον εξωκυττάριο χώρο - αντιστάθμιση μερικώς από την είσοδο Η+ στα κύτταρα - Δημιουργία ενδοκυττάριας οξέωσης με διέγερση της αντλίας Νa+-Η+- Αυξημένη έκκριση Η+ και αυξημένη επαναρρόφηση Νa+ • Κατακράτηση Νa+ → αύξηση του όγκου → αύξηση της αρτηριακής πίεσης (έως και 5 mmHg)

32. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ-ΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ 4.5 Υποκαλιαιμική νεφροπάθεια • Η χρόνια ένδεια Κ+ προκαλεί: κενοτοπιώδεις αλλοιώσεις στα επιθηλιακά κύτταρα των εγγύς και των άπω εσπειραμένων σωληναρίων • Εμφάνιση βλαβών σε χρονικό διάστημα ενός μήνα και αναστροφή μετά από την αποκατάσταση του Κ+ • Η εμμένουσα υποκαλιαιμίαπροκαλεί:διάμεση ίνωση, σωληναριακή ατροφία, κύστεις στη μυελώδη μοίρα του νεφρού • Η αποκατάσταση του Κ+ οδηγεί σε μείωση του αριθμού των κύστεων, με πιθανή πλημμελή υποστροφή της σωληναριο-διάμεσης βλάβης και της επακόλουθης νεφρικής ανεπάρκειας

33. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ-ΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ 4.5 Υποκαλιαιμική νεφροπάθεια • Ιστολογικές βλάβες νεφρικού ιστού (πειραματόζωου) μετά από 12εβδομάδες δίαιτας φτωχής σε Κ+: Α. Σωληναριακή ατροφία και διάταση, διήθηση από μονοπύρηνα και αύξηση του διάμεσου ιστού στο φλοιό • Β. Στην έξω μοίρα του μυελού παρατηρείται οίδημα και υπερπλασία των επιθηλιακών κυττάρων των αθροιστικών σωληναρίων (PAS) SHIN-ICHI SUGAet al,Am J Physiol , Renal Physiol 2001

34. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ-ΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ 4.5 Υποκαλιαιμική νεφροπάθεια • Η παθογένεια των βλαβών δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη: 1. Η αυξημένη παραγωγή ΝΗ3 οδηγεί σε άθροισή της στο διάμεσο νεφρικό ιστό, ενεργοποίηση του συμπληρώματος και βλάβη στα σωληναριακά κύτταρα. Η συνυπάρχουσα ενδοκυττάρια οξέωση αποτελεί ερέθισμα για κυτταρική αύξηση και τη δημιουργία κυστικών βλαβών.Luke RGet al, Am J Physiol 1985 2. Συμμετοχή των αυξητικών παραγόντων: VEGF, IGF-I, IGF-Bp-1, MCP-1 και TGF-b.Alpern RJ, Toto RD. N Engl J Med 1990

35. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 5. Ενδοκρινικές εκδηλώσεις • Μείωση έκκρισης ινσουλίνης και παθολογική ανοχή γλυκόζης- Ανεπάρκεια της ινσουλίνης και πλημμελής δραστηριότητα της συνθετάσης του γλυκογόνου- Μείωση σύνθεσης και αποθήκευσης γλουκαγόνου στο ήπαρ και στους σκελετικούς μυς • Διαταραχή παραγωγής ρενίνηςΤάση αύξησης της παραγωγής ρενίνης, με σύγχρονη άμεση αναστολή έκκρισης της αλδοστερόνης και συνέπεια τη μείωση της έκκρισης των αλατοκορτικοειδών • Καθυστέρηση σωματικής ανάπτυξης Αίτια: αρνητικό ισοζύγιο αζώτου - η απώλεια μυϊκής μάζας, η μειωμένη απελευθέρωση της αυξητικής ορμόνης και η μεταβολή της σύνθεσης των πρωτεϊνών