第二章化学制药工艺路线的选择

第二章化学制药工艺路线的选择 主讲人：胡世文

第一节工艺路线的设计方法 • 第二节工艺路线选择依据 • 第三节工艺路线的改造途径

概述 • 全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。 • 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。 • 一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。 • 药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 • 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。

概述 理想的药物工艺路线 • 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； • 2）需要的原辅材料少而易得，量足； • 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； • 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； • 5）设备要求不苛刻； • 6）三废少，易于治理 • 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； • 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。

概述 药物生产工艺路线设计与选择的一般程序： • 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。 • 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。 • 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）

第一节工艺路线的设计方法 药物工艺路线设计的基本内容 • 主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。

第一节工艺路线的设计方法 • 意义： • 1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。 • 2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。 • 3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。

第一节工艺路线的设计方法 • 药物结构的剖析 • 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 • 药物剖析的方法： • 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。

第一节工艺路线的设计方法 • 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 • 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； • 4）功能基的引入、变换、消除与保护； • 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。

第一节工艺路线的设计方法 C H 3 布洛芬 H C 3 C H C O O H C H C H 3 H 酮基布洛芬 C C O O H H C 3 共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸 O 奈普生 C H 3 C O O H C H C H O 3 苯氧布洛芬钙 O C H O Ca H 2＋ 3 2 - C C O O H 苯丙酸类抗炎药 2

第一节工艺路线的设计方法 • 化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。 • 近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。 • 合成子（synthon），合成砌块等概念。 • 药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法等。

第一节工艺路线的设计方法 • 一、追溯求源法 • 1、定义：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。 • 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。

+ 追溯求源法适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。

第一节工艺路线的设计方法 二、分子对称法 1、有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。例1 雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚

第一节工艺路线的设计方法 三、类型反应法 • 指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 • 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。 • 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。

第一节工艺路线的设计方法 四、模拟类推法对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。如祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素都属于二氢黄酮类化合物。

在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。

第二节工艺路线选择依据 • 一、原辅材料的来源 • 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，是否有毒、易燃、易爆等 • 其基本要求是利用率高、价廉易得。 • 利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；

收率收率最佳反应条件最佳反应条件第二节工艺路线选择依据二、反应条件和操作方式 • 平顶型反应：易控制、易实现、副反应少 • 尖顶型反应：难控制、条件苛刻、副反应多易操作性

C B A A-B 等等 A-B-C G, H, I, J D, E, F A, B, C D-E-F G-H-I-J A-B-C D-E-F-G-H-I-J A-B-C-D-E-F-G-H-I-J 第二节工艺路线选择依据直线型装配方式由于化学反应的各步骤收率很少能达到100％，总收率又是各步收率的乘积，对与反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。汇聚型装配方式

A B C D E F G H 90% 90% 90% 90% 90% 90% 90% 90% 90% 90% 90% 90% 90% A B C D E F G H 第二节工艺路线选择依据总收率47.8％总收率53.1％

第二节工艺路线选择依据 三、单元反应的次序安排 • 从收率的角度看，收率低的单元反应在前，收率高的放在后面。 • 价格贵的原料放在最后使用。 • 具体情况具体分析 • 目的是提高产品质量，降低成本。四、技术条件和设备要求五、安全生产与环境保护

第三节工艺路线的改造途径 一、更换原辅料，改善工艺条件 • 因地制宜，提高收率，降低成本 • 替换易燃易爆溶剂 • 选用高效催化剂 • …………

第三节工艺路线的改造途径 二、修改合成路线，缩短反应步骤 • 修改合成路线，避免副产物 • 缩短反应步骤 • 直线型汇聚型 • 一勺烩或一锅煮

第三节工艺路线的改造途径 三、改进操作方法，减少产品损失 • 改进分离纯化工艺四、采用新技术、新反应

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