名大病院輸血部・血液内科における年代別血友病患者数

1. 名大病院輸血部・血液内科における年代別血友病患者数名大病院輸血部・血液内科における年代別血友病患者数 2008年広友会

2. 名大病院輸血部・血液内科における年代別血友病患者数名大病院輸血部・血液内科における年代別血友病患者数 • ３０歳代にピークがありこれ以降の患者さんでは肝炎の診療が大きなウェイトを占めている • 内科・整形外科・歯科口腔外科による血友病包括外来を月２回実施 • 小児の患者さんが増加傾向にあり2008年4月より「小児血友病自己注射指導外来」をオープン 2008年広友会

3. 血友病性関節症の滑膜 2008年広友会

4. 血友病性関節症の進行 2008年広友会

5. 慢性的な血友病性関節症の現在においても血友病診療の最大の課題である。慢性的な血友病性関節症の現在においても血友病診療の最大の課題である。 2008年広友会

6. 欠乏した第VIII因子、第IX因子を輸注し、十分な止血を行うこと欠乏した第VIII因子、第IX因子を輸注し、十分な止血を行うこと オンデマンド投与とも呼ばれる 出血に際してできるだけ早期に輸注する必要がある 出血の部位、程度、種類に応じた投与量・投与法がある 補充する因子には半減期があることをよく理解して行う必要がある。 出血時の補充療法とは 2008年広友会

7. 凝固因子の半減期は短い 2008年広友会

8. 投与間隔を短くすれば一定の水準（トラフレベル）を保つことができる投与間隔を短くすれば一定の水準（トラフレベル）を保つことができる 2008年広友会

9. 投与間隔を短くすれば一定の水準（トラフレベル）を保つことができる投与間隔を短くすれば一定の水準（トラフレベル）を保つことができる 2008年広友会

10. 投与間隔を短くすれば一定の水準（トラフレベル）を保つことができる投与間隔を短くすれば一定の水準（トラフレベル）を保つことができる 2008年広友会

11. 持続輸注により一定の水準（トラフレベル）を保つことができる（手術時など）持続輸注により一定の水準（トラフレベル）を保つことができる（手術時など） 2008年広友会

12. 製剤持続輸注の方法 • 因子活性を一定期間80-100%のトラフレベルに維持することを目的とする場合に行う • 80-100%をピークレベルとして一回注射後、シリンジポンプなどを用いてゆっくり持続的に輸注する。 • 入院患者さんにしか使用できない インヒビターのない血友病患者の急性出血、処置・手術における凝固因子補充療法のガイドライン（案） 2008年広友会

13. 補充療法の種類 • 出血時の補充療法: オンデマンド (On-demand) • 予備的補充療法 • テストや遠足の前に打っておく…など • 定期補充療法 • 一次定期注射：最初の関節出血が起こってすぐ予防開始する-最低成人までは続ける • 二次定期注射：ある程度関節障害が進んでから予防開始する-出血頻度、関節障害の進行をみながら検討する （日本血栓止血学会血友病標準化検討部会） 2008年広友会

14. 出血時の補充療法 2008年広友会

15. 関節出血、筋肉内出血の補充療法 インヒビターのない血友病患者の急性出血、処置・手術における凝固因子補充療法のガイドライン（案） 2008年広友会

16. 重症関節出血 • 初期の出血の自覚症状に気づかず、症状が出現してから気づいた場合 • 何らかの理由で速やかな補充療法が行われなかった場合 • 頻繁に出血を繰り返すtarget jointに出血が連続して起こった場合 インヒビターのない血友病患者の急性出血、処置・手術における凝固因子補充療法のガイドライン（案） 2008年広友会

17. Target Jointとは？ • CDC（米国）による定義: • 過去6ヶ月の間に4回以上出血した関節 • これまでの一生で20回以上出血した関節 • 膝、肘、足関節が多い • Target Jointへの出血が慢性血友病性関節症の主な原因と考えられている 2008年広友会

18. 凝固因子活性を何％に上げたいのか？ • 20-40％ • 関節出血の前兆 • 口腔内出血など • 定期補充療法 • 40-80％ • Target jointの出血 • 80-100％ • 大出血 • 脳出血（頭部打撲） 2008年広友会

19. 出血時の補充療法（オンデマンド）では初回投与が重要である出血時の補充療法（オンデマンド）では初回投与が重要である • 重症血友病患者の出血は思い当たる原因がないことが多い • 止血させるために凝固因子量を一定以上のレベルへ上昇させる必要がある • ある一定年齢以上なら痛みが出たり腫れたりする前の違和感を（前兆）を自覚することがあり、この時期に補充すれば1回のみの輸注で止血できる • しかしTarget jointに対してはこの限りではない 2008年広友会

20. 輸注量の計算法 • 経験的に次の式が便利です。すなわち、1 U/Kgの輸注で第VIII因子なら2％、第IX因子なら1％上昇します。 • 第VIII因子の投与量(U)＝上昇期待値(%)×体重(Kg)÷2 • 第IX因子の投与量(U)＝上昇期待値(%)×体重(Kg) 2008年広友会

21. 製剤バイアルの選択（第VIII因子の場合） • 目標ピーク　20-40％ • 体重10Kg X (20-40) / 2 = 100 - 200単位 • 250単位　１本 • 体重15Kg X (20-40) /2 = 150 - 300単位 • 250単位１本？　５００単位１本？ • 体重１５ｋｇを超えたら小さい出血でも５００単位を使用しましょう • 40-80％ • 体重10Kg X (40-80) / 2 = 200 - 400単位 • 250単位　１本? 500単位　１本？ • 体重15Kg X (40-80) /2 = 300 - 600 • 500単位１本？　１０００単位１本？ • 体重１５ｋｇを超えたら時に１０００を使用することも考えましょう • 80-100％ • 体重10Kg X (80-100) / 2 = 400 - 500単位 • 500単位　１本？ • 体重15Kg X (80-100) /2 = 450 - 750単位 • １０００単位１本？ 2008年広友会

22. 出血時の補充療法のポイント • 自分の体重からどれだけ補充すれば何%まで上昇するのか知る • 各関節や筋肉の状況をよく理解して十分な量を十分な回数補充する • 必要な量を３つのバイアルの規格から選択して組み合わせる 2008年広友会

23. 出血時の補充療法の限界 • 在宅自己注射療法により出血時に速やかに補充療法を行なえば、疼痛の軽減、通院の煩わしさが改善される • しかし実際にはすべての患者さんにおいて慢性的な障害（関節症の発症／進展）を防止する迄には至らず、学校・社会生活の質は必ずしも十分改善していない 2008年広友会

24. 定期補充療法の理論的根拠 • 中等症血友病患者さん（1-5%)は明らかに重症の患者さん（<1%）よりも症状が軽い • 重症型の患者さんの活性を最低1%以上に保っておくことには意味がある Nilsson IM, Blomback M, Ahlberg A. Our experience in Sweden with prophylaxis on haemophilia. Bibl Haematol. 1970; 34: 111-24. 2008年広友会

25. 定期補充療法の考え方・利点１ 血友病性関節症は関節出血の結果である 関節出血を予防し、血友病性関節症を防止 重症型を中等(軽)症化 2008年広友会

26. 定期補充療法の考え方・利点２ • 頻回に出血を来す場合には定期補充療法と同程度の量の製剤を使用する場合がある。 • 頭蓋内出血のリスクをより軽減できる 2008年広友会

27. 定期補充療法の歴史と発展 • 1958　スウェーデンのNilsson博士らにより血友病A患者に対して小規模な定期補充療法が開始される • 1960s カナダ、オランダにおいても血友病Aに対して小規模な定期補充療法が開始される • 1972　スウェーデンのNilsson博士らは血友病B患者に対しても小規模な定期補充療法を開始 • 1992　スウェーデンにおける25年間の定期補充療法の成績が発表される • 1994　全米血友病財団が至適な治療法であると勧告 • 2005　わが国で乳幼児に対する定期補充療法の研究開始 • 2006Joint outcome study結果発表 2008年広友会

28. Malmö regimen（スウェーデンのやり方） • 対象：血友病の重症型（第VIII因子または第IX因子活性<1%） • 開始時期：最初の出血前あるいは1ー2回の関節出血後、通常1ー2歳で開始 • 方法：血友病 A 25-40 単位/kgを週に3回 • 血友病 B 25-40 単位/kgを週に2回 • トラフレベル（一番低いとき）を 1%以上保つ • 末梢静脈を基本とするが、場合によっては中心静脈カテーテルを使用 Nilsson IM, et al: J Int Med 1992 2008年広友会

29. １日おきの定期補充療法 2008年広友会

30. Joint Outcome Study重症型血友病A小児の関節障害予防における定期補充療法と出血時補充療法の比較Manco-Johnsonら New England Journal of Medicine, 2007年 2008年広友会

31. 試験背景 • 過去何十年間もの研究報告 （ほとんどはスウェーデンとオランダ）　 • 定期補充療法が出血時補充療法に比べ、出血回数を減少させたり、関節障害の進展を遅延さることが示されていた • 定期補充療法の導入・処方は地域によって異なる • 効果的な用量は経験的に決められていた • 関節内出血の回数を減少させるのに凝固因子製剤の定期補充療法が有効であるか否かを評価する無作為試験のエビデンスはない。 Stobart K, Iorio A, Wu J. Cochrane Database Syst Rev. 2006;2:CD003429 2008年広友会

32. Joint Outcome Study 目的: 小児重症型血友病Ａ患者に対する関節内出血の予防、関節障害の低減・予防の観点から、定期補充療法の有用性を出血時補充療法との比較により検討する Manco-Johnson et al. NEJM;357(6):535-544,2007 2008年広友会

33. 試験方法（１） • 米国内の血友病センター 15施設 • くじ引き試験で定期補充療法と出血時補充療法を比較 • 対象: • 血友病Ａ (FVIII活性 <2% ),　インヒビター陰性 • 年齢：30ヶ月齡未満 • 関節が正常で、どの関節でも、2回以上出血していない • 試験期間: • 1996年8月～ 2005年4月 Manco-Johnson et al. NEJM;357(6):535-544,2007 2008年広友会

34. 試験方法 (２) 定期補充療法群 (32名) • 定期補充療法群: ２５ 単位/kg 隔日輸注 • 出血時補充療法群: 出血直後に４０単位/kg、２４・７２時間後に２０単位/kg、計８０単位/kgまで輸注 • 使用製剤： コージネイト®または コージネイト® FS （計1700万単位） • 評価項目: • 関節（足・膝・肘）の６歳時MRIおよびX線による関節機能 • 関節内出血および他の出血の回数、輸注回数、第Ⅷ因子製剤使用量 • 関節の臨床評価、コンプライアンス（どれだけきちんとやったか） 　　無作為割付　　 (n = 65) 出血時補充療法群 (33名) （年） 0 1 2 3 4 5 Manco-Johnson et al. NEJM;357(6):535-544,2007 2008年広友会

35. 参加した患者さんの病状 ※両方の肘、膝、足首の関節 Manco-Johnson et al. NEJM;357(6):535-544,2007 2008年広友会

36. 結果: 正常関節の割合 • 定期補充療法群に対する • 出血時補充療法群の • 相対危険度(RR) • ●MRI: • p = 0.002 • RR 6.1 (1.5-24.4) • 関節障害のリスクは定期補充療法群で８３%低かった • ●X線: • RR 5.2 (0.65-41.5) • MRI:X線の一致性: • 指標関節の97% 指標関節全てが正常であった患者の割合（６歳時, MRI評価） （％） 定期補充療法群で 有意に高かった ９３ ５５ 出血時補充療法群 定期補充療法群 (n = 29) (n = 27) 2008年広友会

37. 結果：関節損傷・出血回数・製剤使用 有意差あり： * p<0.05, ** p<0.001 2008年広友会

38. 結果：出血回数の推移 定期： その他 出血時： 関節内 出血時： その他 定期： 関節内 関節内出血およびその他の出血の年齢別月平均回数 年齢（歳） 出血時補充療法群では関節内出血およびその他の出血の平均回数が試験期間を通じて次第に増加した 定期補充療法群の出血回数は低い値を維持していた Manco-Johnson et al. NEJM;357(6):535-544,2007 2008年広友会

39. 結果：副作用・コンプライアンス CVAD：中心静脈アクセス器具 * 頭蓋内出血 (n=2), 消化管出血 (n=1) ‡ほとんどはCVADの留置または抜去のため ※いずれの項目も両群間に有意差なし 2008年広友会 Manco-Johnson et al. NEJM;357(6):535-544,2007

40. まとめると • 観察期間が長期にわたり(平均 >4年間), 参加した血友病患者数は多数にのぼる (65名)。 • 25 単位/kg,隔日輸注の定期補充療法は関節損傷開始前の乳幼児に特筆すべき結果をもたらした。 • 定期補充療法群において有意な出血回数の減少と関節損傷リスクの低下が認められた。 • MRI および X線 の結果は一致していた • MRI は早期の微細な変化を捉えていた • 関節の保護、出血の予防には、より高い凝固因子製剤の費用が必要であった。 Manco-Johnson et al. NEJM;357(6):535-544,2007 2008年広友会

41. 欧米の成績が意味するもの • 血友病の重症型に対する定期補充療法は、関節症を防止できるとおもわれる。 • 定期補充療法は、関節障害発症以前に開始する（一次）ことにより最大効果を得る可能性がある。関節障害発症以後に開始した場合は、関節症の進行を完全に阻止することはできないかもしれない。 2008年広友会

42. わが国の定期補充療法ー小児科施設の現状調査よりわが国の定期補充療法ー小児科施設の現状調査より • 定期補充療法が行われている割合は血友病A重症で26%、血友病B重症で17%であった。15歳未満の小児に限ると、前者は47%、後者は42%であった。 • 定期補充療法の開始年齢は、血友病A,Bともに2歳以上が70-80%であった。 • 一次定期補充療法の割合は未だ少ないが、増加傾向にある。 聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院　　瀧　正志　先生 2008年広友会

43. 二次定期補充療法の利点と限界 • 関節障害が発生してからの予防ではあるものの、障害悪化を遅らせる、出血回数を減らす、入院や欠席・欠勤日数を減らす、身体機能や自活能を向上させる、疼痛の軽減、生活の質を高めるなどの効果は大きい • 月4回の出血->月10回の投与->欠勤2回 • 週3回の二次定期補充->月12回の投与->出血・痛み・欠勤なし 2008年広友会

44. 定期補充療法の問題点・課題 • 製剤から何か感染する心配はないのか？ • インヒビターの発生は？ • 静脈アクセス • 重症型の全員に同じように行う必要があるか？ • いつ開始していつ中止するか？ • 低年齢で家庭治療を導入した場合、親子関係に影響を与えないか？ • 成人の投与量および投与間隔は？ • 医療費は？健康保険で認められるか？ 2008年広友会

45. 定期補充療法の問題点・課題 • 製剤から何か感染する心配はないのか？ • インヒビターの発生は？ • 静脈アクセス • 重症型の全員に同じように行う必要があるか？ • いつ開始していつ中止するか？ • 低年齢で家庭治療を導入した場合、親子関係に影響を与えないか？ • 成人の投与量および投与間隔は？ • 医療費は？健康保険で認められるか？ 2008年広友会

46. 静脈アクセス 2008年広友会

47. 定期補充の実際の注射の方法 • 一番自然な末梢静脈（手の静脈）がやはり望ましい • 難しい場合には一定期間に限って中心静脈アクセスデバイス, CVAD (Central venous access device)が利用可能 2008年広友会

48. 中心静脈アクセスデバイスCVAD (Central venous access device) • 完全埋め込み型 (いわゆる中心静脈ポート) • 体外型カテーテル (ブロビアック®またはヒックマン®) 2008年広友会

49. 中心静脈ポート 2008年広友会

50. 中心静脈ポート 2008年広友会