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房颤 卒中新抗凝药物时代 面临的机遇与挑战

房颤 卒中新抗凝药物时代 面临的机遇与挑战. 南京医科大学一附院 心内科 江 苏 省 心 肺 疾 病 研 究 所 曹 克 将. Mortality. Framigham Study. 75 – 94 y. 55 - 74 years. Benjamin EJ et al, Framigham Heart Study, Circulation 98; 98: 946-952. 全球房颤 REGISTRY 研究 - 2011 ESC 发布. 47 个国家； 163 个中心； 15174 例患者. = 参与的国家. CHADS2 ≥2 者给予口服抗凝药.

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房颤 卒中新抗凝药物时代 面临的机遇与挑战

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  1. 房颤卒中新抗凝药物时代面临的机遇与挑战 南京医科大学一附院 心内科 江 苏 省 心 肺 疾 病 研 究 所 曹 克 将

  2. Mortality Framigham Study 75 – 94 y 55 - 74 years Benjamin EJ et al, Framigham Heart Study, Circulation 98; 98: 946-952

  3. 全球房颤 REGISTRY研究 - 2011 ESC发布 47个国家；163个中心；15174例患者 = 参与的国家

  4. CHADS2 ≥2者给予口服抗凝药 *P ≤0.005 vs. 北美 * * * * * 引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布 既往有房颤病史的患者，CHADS2 ≥2者给予OAC

  5. 不同地区的INR控制情况 基于三个最近的INR值(%) * * * * * * P ≤0.005 vs. 北美 引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布

  6. 中国房颤患者人数高达800万 13 亿人口 AF占0.77% 房颤占同期心血管住院患者的比例逐年上升 25 20 15 患者比例（%） 8.65% 7.90% 10 7.65% 5 0 • 1980至1992年，每年房颤患病数量从130万上升至310万 • 1982至1993年，出院诊断房颤患者从30.6/1000上升至59.5/1000 1999年 2000年 2001年 胡大一,等.中华全科医师杂志. 2006;5(1):5-7. J Epidemiol 2008; 18(5):209-216

  7. 房颤患者的卒中约89%为缺血性卒中 中国卒中护理与治疗的质量评定(ChinaQUEST)研究 中国37个城市62家医院的卒中患者(年龄≥15岁) (n=6354) 7 Wei JW, et al. Stroke. 2010 Sep;41(9):1877-83

  8. 房颤相关性卒中与高致残率和高死亡率相关 房颤相关性卒中(N=216) 非房颤相关性卒中(N=845) 临床残疾1 卒中后30天死亡率2 60 30 P<0.005 P<0.0005 P<0.048 50 25 40 20 致命性卒中(%) 患者百分比(%) 30 15 20 10 10 0 0 严重的四肢无力 卧床不起 房颤相关性卒中 (N=103) 非房颤相关性 卒中(N=398) 1. Dulli DA, et al. Neuroepidemiology 2003;22:118-123. 2. Lin HJ, et al. Stroke 1996;27:1760-1764.

  9. 长期 P<0.001 短期 P<0.001 P=0.01 房颤相关性卒中增加短期和长期死亡率 NASIS 2004队列研究(n=2175) P<0.001 P<0.001 死亡率(%) Schwammenthal Y. et al. Int J Cardiol. 2010; 17. [Epub ahead of print]

  10. 华法林有效预防房颤相关性卒中发生 华法林 全因死亡 缺血性卒中 67% 26% Note：其中许多接受VKA治疗患者的卒中事件发生在未治疗及抗凝治疗不足时 • 2/3由房颤引发的卒中可以通过适当的抗凝治疗如维生素K拮抗剂(VKA)进行预防(INR 2-3)1 • 对于具有一个以上中度危险因子的患者建议使用VKA抗凝治疗2 • 一项汇总29项试验，28,044名患者的荟萃分析显示调整剂量的华法林能减少缺血性卒中、降低全因死亡率1 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 ; 2. JACC. 2006; 48: 854-906

  11. 中国房颤卒中预防现状——不到3%患者接受VKA抗凝治疗中国房颤卒中预防现状——不到3%患者接受VKA抗凝治疗 VKA 67% 55% 阿司匹林 未治疗 <3% N=11,409 ATRIA cohort(managed care system, California, USA) Go AS, et al.JAMA 2003;290:2685-2692 N=29,079 AF Epi Study China 胡大一等. 中国心房颤动现状的流行病学调查结果发布 2006 N=5,333 EuroHeart survey Nieuwlaat R, et al.Eur Heart J 2005;26:2422-2434

  12. 中国房颤卒中预防现状抗血栓治疗以阿司匹林为主中国房颤卒中预防现状抗血栓治疗以阿司匹林为主 1999年至2001年，41家医院房颤住院患者回顾性研究— 抗血栓治疗情况 • 房颤住院患者的抗血栓治疗率为64.5% • 仅6.6%的患者接受了华法林治疗，57.9%患者应用阿司匹林 Wen-Hang QI, et al. Int J Cardiol. 2005 Dec 7;105(3):283-7.

  13. 华法林和阿司匹林在AF相关性卒中预防的比较 华法林更优 阿司匹林更优 AFASAK I AFASAK II Chinese ATAFS EAFT PATAF SPAF II Age 75 yrs Age >75 yrs 所有研究 100 50 0 –50 –100 RRR (%) RRR 38%(95% CI: 18–52%) 13 Hart RG et al. Ann Intern Med 2007; 146: 857–67

  14. 存在众多食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性 治疗窗窄 起效慢 华法林存在临床使用局限性 治疗范围 20 缺血性卒中 15 颅内出血 优势比 10 5 1 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 需要剂量调整和监测INR 需要与注射用的抗凝药物重叠使用 出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0 INR

  15. 对新型抗血栓药物的要求 16 Lip GY et al. EHJ Suppl 2005;7:E21–5

  16. 新型抗凝药物的研发：单靶点(II a or Xa) TF/VIIa TTP889 TFPI (tifacogin) NAPc2 IX X APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) IXa VIIIa • 口服直接Xa因子抑制剂 • 利伐沙班（Rivaroxaban） • 阿哌沙班（Apixaban） • DU-176b • Betrixaban • YM150 • 注射间接Xa因子抑制剂 • 磺达肝癸钠 • Idraparinux • Biotinylated idraparinux Va Xa • 达比加群(Dabigatran） II IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！ Adapted from Bates Br J Haematol 2006

  17. 新型口服抗凝药物药理学性质比较 P-gp=P-糖蛋白

  18. 新型口服抗凝药物 VS. 华法林 新型口服抗凝药临 床 研 究 直接凝血酶抑制剂 达比加群 RE-LY1-3 直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 ROCKET-AF4 阿哌沙班 ARISTOTLE5 依度沙班 ENGAGE AF TIMI 486 1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6. NCT00781391

  19. RELY、ROCKET AF & ARISTOTLE研究比较 1.N Engl J Med 2009; 361(12):1139-51. 2. N Engl J Med 2011; 365; 883-91. 3. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-92.

  20. RE-LY研究：达比加群较华法林显著降低主要终点(卒中或全身性栓塞)风险35%RE-LY研究：达比加群较华法林显著降低主要终点(卒中或全身性栓塞)风险35% • 研究结果基于针对意向治疗 (ITT)人群分析，后者是公认用于临床研究结果优效性评估标准方法 • 所有接受华法林治疗患者达到治疗窗的平均时间为64% (TTR, mean, Percent Time in Therapeutic Range) 0.05 RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) P<0.001 (NI) P=0.29 (Sup) 0.04 RRR 35% 0.03 累积危险比 RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup) 0.02 0.01 0.00 年 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 BID = 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性 Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139–51. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875–6.

  21. RE-LY研究：达比加群150mg BID较华法林显著降低缺血性卒中或未明确类型卒中的风险 RR 1.11 (95% CI: 0.88-1.39) P=0.35 (Sup) RR 0.76 (95% CI: 0.59–0.97) 2.0 P=0.03 (Sup) 1.5 24% 1.34% 1.21% 缺血性卒中或未明确类型卒中(/100患者-年) 1.0 0.92% 0.5 0 达比加群110 mg BID 达比加群150 mg BID 华法林 n: 159/6015 111/6076 143/6022 BID = 每日两次; RR = 相对危险度；Sup = 优效性 Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361:1139–51. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875–6.

  22. RE-LY研究：达比加群较华法林显著降低出血性卒中的风险RE-LY研究：达比加群较华法林显著降低出血性卒中的风险 RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56) P<0.001 (Sup) RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49) 0.5 P<0.001 (Sup) 69% 0.4 74% 0.38% 0.3 出血性卒中 (100患者-年) 0.2 0.12% 0.1 0.10% 0 达比加群110 mg BID 达比加群150 mg BID 华法林 n: 12/6076 45/6022 14/6015 BID = 每日两次; RR = 相对危险度；Sup = 优效性 Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139–51. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875–6.

  23. RE-LY研究： 达比加群较华法林显著降低大出血事件的风险20% RR 0.80 (95% CI: 0.70–0.93) P=0.003 RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07) 4.0 P=0.31 20% 3.57 3.0 3.32 2.87 2.0 大出血发生率(100患者-年) 1.0 0.0 达比加群110 mg BID 达比加群150 mg BID 华法林 事件/数量: 342/6015 399/6076 421/6022 BID = 每日两次; RR = 相对危险度；Sup = 优效性 Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139–51. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875–6.

  24. RE-LY研究：达比加群较华法林显著降低总体出血事件的风险RE-LY研究：达比加群较华法林显著降低总体出血事件的风险 25 20 15 总体出血事件 (%/年) 10 5 0 达比加群110 mg BID 达比加群150 mg BID 华法林 2166/6022 事件/人数: 1754/6015 1993/6076 RR 0.78 (95% CI: 0.73–0.83) P<0.001 (Sup) RR 0.91 (95% CI: 0.85–0.96) P=0.002 (Sup) RRR 22% RRR 9% 18.37 16.56 14.74 BID = 每日两次; RR = 相对危险度; RRR = 相对危险降幅; Sup = 优效性 Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139–51. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875–6.

  25. RE-LY研究：达比加群较华法林显著降低颅内出血的风险RE-LY研究：达比加群较华法林显著降低颅内出血的风险 RR 0.30 (95% CI: 0.19–0.45) P<0.001 1.0 RR 0.41 (95% CI: 0.28–0.60) P<0.001 0.8 0.76 59% 70% 0.6 颅内出血发生率(100患者-年) 0.4 0.32 0.2 0.23 0.0 达比加群110 mg BID 达比加群150 mg BID 华法林 事件/数量: 27/6015 38/6076 90/6022 BID = 每日两次; RR = 相对危险度；Sup = 优效性 Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139–51. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875–6.

  26. RE-LY研究：达比加群较华法林显著降低危及生命的出血的风险RE-LY研究：达比加群较华法林显著降低危及生命的出血的风险 RR 0.67 (95% CI: 0.54–0.82) P<0.001 RR 0.80 (95% CI: 0.66–0.98) 2.0 20% P=0.03 1.85 33% 1.5 1.49 危及生命的出血发生率(100患者-年) 1.24 1.0 0.5 0.0 达比加群110 mg BID 达比加群150 mg BID 华法林 179/6076 147/6015 218/6022 事件/数量: BID = 每日两次; RR = 相对危险度；Sup = 优效性 Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361:1139–51. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875–6.

  27. --利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究 • 全球45个国家、1178中心、超过14000例患者参与 • 房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、 • 双模拟的III期临床试验 • 结果发表于《新英格兰医学杂志》

  28. 纳入全球45个国家，1178家中心，14264例房颤患者纳入全球45个国家，1178家中心，14264例房颤患者 波兰: 528 芬兰: 16 立陶宛: 245 瑞典: 28 匈牙利: 237 挪威: 49 罗马尼亚: 783 捷克: 598 保加利亚: 678 俄罗斯: 1,292 丹麦: 123 乌克兰: 1,011 U.K.: 159 加拿大: 750 荷兰: 161 比利时: 96 韩国: 204 美国: 1,932 中国: 496 法国: 71 台湾: 159 西班牙: 250 墨西哥: 168 德国: 530 香港: 73 印度: 269 瑞士: 7 泰国: 87 菲律宾: 368 奥地利: 32 马来西亚: 51 巴拿马: 0 意大利: 139 新加坡: 44 委内瑞拉: 20 希腊: 29 哥伦比亚: 268 土耳其: 101 秘鲁: 84 以色列: 189 A澳大利亚: 242 巴西: 483 南非: 247 智利: 287 阿根廷: 569 新西兰: 116

  29. 利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林 累积事件发生率 (%) 华法林 利伐沙班 HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-值非劣效性: <0.001 随机分组后天数

  30. 利伐沙班治疗期间的疗效显著优于华法林 累积事件发生率 (%) 相对风险下降21% HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-值 优效: 0.018 随机分组后天数

  31. 与华法林相比，利伐沙班组的心肌梗死和全因死亡率呈降低趋势与华法林相比，利伐沙班组的心肌梗死和全因死亡率呈降低趋势 事件发生率(%)

  32. 利伐沙班组大出血事件及临床相关非大出血事件发生率与华法林相当利伐沙班组大出血事件及临床相关非大出血事件发生率与华法林相当 P=0.35 事件发生率(%) P=0.58

  33. 颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林 相对风险下降31% 相对风险下降34% 相对风险下降34% P=0.07 P=0.019 事件发生率(%) P=0.003

  34. 利伐沙班在中度肾功能不全中的应用（CrCl 30–49 mL/min） 华法林 累积事件发生率 (%) 利伐沙班 HR (95% CI): 0.84 (0.57, 1.23) (天) 天 No. at risk: Rivaroxaban 1434 1226 1103 1027 806 621 442 275 Warfarin 1439 1261 1140 1052 832 656 455 272 EHJ 2011 Epub

  35. ARISTOTLE研究:主要疗效终点卒中(缺血性或出血性)或全身性栓塞ARISTOTLE研究:主要疗效终点卒中(缺血性或出血性)或全身性栓塞 P（非劣效性）<0.001 21% RRR 阿哌沙班 212名患者，每年1.27% 华法林 265名患者，每年1.60% HR 0.79 (95% CI，0.66–0.95)；P(优效性)=0.011 存在风险的患者数 阿哌沙班9120 8726 8440 6051 3464 1754 华法林 9081 8620 8301 5972 3405 1768

  36. ARISTOTLE研究Apixaban显著降低大出血事件的风险31%ARISTOTLE研究Apixaban显著降低大出血事件的风险31% 31% RRR Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001 阿哌沙班327名患者，每年2.13% 华法林462名患者，每年3.09% HR 0.69 (95% CI，0.60–0.80)；P<0.001 存在风险的患者数 阿哌沙班9088 8103 7564 5365 3048 1515 华法林9052 7910 7335 5196 2956 1491

  37. RELY、ROCKET AF & ARISTOTLE研究结果比较——疗效 (0.53, 0.82) (0.75, 1.03) (0.67, 0.95) (0.61, 0.99) (0.73, 1.13) (0.75, 1.14) (0.14, 0.50) (0.37, 0.92) (0.35, 0.75) 0.25 0.5 1 2 4 新型口服抗凝药物有利 华法林有利

  38. RELY、ROCKET AF & ARISTOTLE研究结果比较——安全性 (0.82, 1.07) (0.89, 1.18) (0.61, 0.81) (0.28, 0.60) (0.47, 0.92) (0.31, 0.59) 0.25 0.5 2 4 1 新型口服抗凝药物有利 华法林有利

  39. 2012年加拿大房颤治疗指南 *当有口服抗凝治疗指征时，推荐患者优先使用达比加群、利伐沙班或阿哌沙班(一旦被加拿大卫生部批准) Canadian J Cardiol 2012;28:125-136 40

  40. 美国胸科医师学会(ACCP)指南第9版对房颤患者的抗栓治疗推荐美国胸科医师学会(ACCP)指南第9版对房颤患者的抗栓治疗推荐 You JY, et al. Chest. 2012;141;e531S–e575S

  41. 心房颤动：目前的认识和治疗建议2012 (CSPE) 危 险 因 素 CHADS2抗 栓 建 议 非瓣膜病房颤 ≥2华法林(INR 2.0-3.0) (或房扑)(Ⅰ类) 可应用新型口服抗凝药 非瓣膜病房颤 ≤1 阿司匹林75～150mg (IIa类) 华法林或者阿司匹林 冠心病房颤+PCI 华法林+阿司匹林75～150m 裸支架(Ⅱb类) +氯吡格雷---1个月* 冠心病房颤+PCI 华法林+阿司匹林75～150m 西罗莫司支架(Ⅱb类) +氯吡格雷---3个月* 冠心病房颤+PCI 华法林+阿司匹林75～150m 紫杉醇支架(Ⅱb类) +氯吡格雷---6个月* *冠心病房颤+支架治疗患者，上述三药联合应用1-6个月后，华法林 +阿司匹林或氯吡格雷至少应用一年

  42. 凝血酶原复合物浓缩物(PCC) 是新的抗凝药物潜在的解毒剂？ • 在12个健康男性志愿者中进行的研究 - 观察PCC对利伐沙班和达比加群抗凝活性的影响 • 结果 - 两个药物均延长了凝血参数 - 利伐沙班显著延长了凝血酶原时间(15.8 vs 基线的12.3s ; p<0.001) –被PCC迅速且完全地逆转到 ~12.8 s (p<0.001) - PCC对达比加群导致的凝血参数的延长无确实的效果 Eerenberg ES et al. Circulation 2011;124:1573-1579

  43. 房颤导致的卒中致死性、致残性很高 VKA局限性使得中国房颤抗凝严重不足，华法林使用率<10％ 新型口服抗凝药物的安全性和有效性已被 RE-LY， ROCKETAF和ARISTOTLE等临床研究所证实，其优势 预防房颤血栓栓塞事件的有效性与华法林相似 明显降低大出血的发生率 不需要检测INR 房颤卒中新抗凝药物时代面临的机遇与挑战

  44. 房颤卒中新抗凝药物时代面临的机遇与挑战 • 但新型口服抗凝药物的证据均来源于非瓣膜性房颤的相关研究，对于瓣膜病和瓣膜置换术后患者的应用价值尚待探讨…… • 此外，以下问题也有待解决

  45. Clinical Challenges with New Anticoagulants • No validated tests to measure anticoagulation effect • No established therapeutic range • No antidote for most agens • Assessments of compliance more difficult than with vita-min K antagonists • Potential for unknown long-term events • Balancing cost against efficacy • Lack of head-to-head studies comparing new drugs Kowey PR. ”The New World of Anticoagulation for AF“ Heart Rhythm 2012，Bosten

  46. Thank You

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