CSV Undersøgelser

1. CSV Undersøgelser Jannik Helweg-Larsen Epidemiafdeling M RH

2. CSV/CSF Program • Basal fysiologi • Normal CSV • Fokus på infektion • Udgangspunkt i 4 cases, med diskussion af: • Meningit/encephalit definitioner, fund • HIV/immundefekt relateret CNS infektion • CSV fortolkning • Diagnostiske problemer

3. Cerebrospinalvæske (CSV) normal fysiologi • Total volume af CSF: ca. 150 mL • Derdannes ca. 20 ml/ time • CSF produktion per døgn: ca 500 ml • CSF udskiftes ca. 3 X per døgn

4. Den normale cerebrospinalvæske (CSV) • Klar farveløs væske • Celletal: 0-5 celler/µl, primært lymfocytter/monocytter • CSV-protein: 0.17-0.5 g/l • Glukose: 2.8-4.5 mmol/l • Glukose ratio ( CSV/Serum): > 0.4-0.5 • Lactat: < 10-2.9 • Normal tryk: 10-20 cm H2O.

5. Normal CSV

6. Uklar spinalvæske • Normal spinal væske er krystal klar • Uklar spinalvæske: • Leukocyttal > 200 /µl • Erytrocyttal > 400/ µl • Xantokromi: Gullig, orange eller pink misfarvning p.grahæmolyseret hæmoglobin ( oxyhæmoglobin og bilirubin)

7. Typiske CSV fund

8. 74-årig pensioneret mand, tidligere rask, 1 døgn øresmerter, feber, hovedpine I løbet af få timer tiltagende konfus og senere bevidstløs Temp. 40°C Tydeligt nakkerygstiv Case 1

9. Case 1 • CSV: 3.200 celler, overvejende granulocytter • CSV-protein: 1.2 • CSV-glukose: 1.5 • Stærk forhøjet CRP og leukocyttal • Mikroskopi af spinalvæske. Talrige neutrofile , enkelte gram positive diplokokker

10. Case 2 • 33 årig dansk folkeskolelærer. Tidligere rask. Har datter på 3 år • 4 dage svær hovedpine, febrilia, lysskyhed. Intet udslet. • Dag 0: Indlagt akut • Objektivt: Nakkerygstiv, udtalt lyssky, smerteforpint. • Temperatur 38.1, intet udslet, normalt blodtryk • Cerebralt klar

11. Case 2 • CSV- fund: • 400 celler- alle monocytære. • Protein: 0.5 • Glucose: 2.6. • CRP: 4, leukocyttal i blod normalt. • Negativ mikroscopi.

12. Case 3 • 36 årig tidligere rask tømrer • 5 døgn feber, 2 døgn tiltagende aggressiv • Indlægges akut på psykiatrisk afdeling, råbende, konfus, aggressiv • Overføres til epidemiafdeling • Svært konfus, rodende, ikke orienteret i egne data, sitrer i højre arm

13. Case 3 • CSV: • 1400 celler, 80% monocytter • 100 erytrocytter • CSV-protein 1.7 g • CSV-glukose 4.5

14. Københavns Politi beder om hjælp til at få identificeret en alvorligt syg afrikansk kvinde, som 3. august blev hjulpet til skadestuen på Bispebjerg Hospital af to danske kvinder. Den afrikanske kvinde var meget svag og afkræftet. Ifølge politiet er hun ude af stand til at kommunikere. De to danske kvinder fortalte hospitalspersonalet, at "de havde fundet hende i en vejkant eller en skovkant". Alvorligt syg - Den afrikanske kvinde er alvorligt syg og ude af stand til at kommunikere, fortæller Afdelingen for Personfarlig Kriminalitet i Københavns Politi i en pressemeddelelse. Ikke mindst ønsker politiet, at de to danske kvinder henvender sig. Signalementet af den afrikanske kvinde lyder på, at hun er cirka 32 år, cirka 165 centimeter høj, meget tynd og med en vægt på kun cirka 40 kilo. CASE 4- August 2011, Ritzau: Politiet søger hjælp om ukendt kvinde En alvorligt syg afrikansk kvinde blev bragt til skadestuen. Hvem er hun?

15. Case 4 afrikansk kvinde • Overført til Epidemiafdelingen Rigshospitalet • Mager, tavs, indelukket, febril

16. CASE 4-33 årig kvinde fra Cameroun • Overført Til Epidemiafdeling, RH • Er vågen, tavs, ”traumatiseret”- Handlet kvinde? • Ikke nakkerygstiv • Febril • Røntgen: Bilaterale infiltrater • CT- cerebrum: normal • HIV-positiv med lavt CD4 tal • Opstarter TB behandling på mistanke om TB

18. Case 4 • Neurologisk forværring, komatøs • Lumbalpunkteres- • CSV: • 339 leukocytter • Glukose: 0.8 mmol/l • Protein: 1.7 g/l • Åbningstryk: >50 cm2 H2O .

19. Hvad er meningitis? • Inflammatorisk reaktion i meninges • Inflammation i cerebrospinalvæsken (CSV) i området mellem de 2 inderste hjernehinder (Pia og Arachnoidea mater). • Infektion af hjernevæv – cerebritis/encephalitis

20. Meningit årsager: • Primært vira og bakterier • Sjældnere svampe, parasitter, carcinomatose og ”aseptisk” • Virus meningitis/serøs meningitis. Hyppigste form. • Oftest selvlimiterende ved enterovirus. • Dog obs.HSV, VZV, EBV, CMV mv. hos immun supp. pt. • Bakteriel meningitis /purulent meningitis. • Meningokokker, pneumokokker, streptokokker, listeria • Mere rapidt forløb (særligt meningokokker) og er alle dødelige (Neonatalt er Gr. B streptokokker og E. coli dominerende). • Svampeinfektioner: Primært hos immun supprimerede. Udvikles langsommere, ubehandlet oftest dødelige

21. Meningitis symptomer Initialt Feber, influenzasymptomer, kvalme, hovedpine og iøvrigtsympt. fra primærfokus (otit, sinuit mv.) Ved viralinfektion ofte gastroenteritis i forløbet. Intermediært Feber, meningealia (hovedpine, NRS, kvalme, opkast), lysfølsomhed, konfusion - evt. petekkier Sent Bevidsthedspåvirkning – koma, evt. NRS, Lavt BT, perifert kølig og blåmarmoreret, kramper, sitren, spontan hyperventilation (ved purulent, ikkeviral meningitis)

22. Kliniske tegn ved meningit

23. Diagnostiskværdiafkliniske fund hosvoksne med mistænktmeningit Amerikansk Skadestueundersøgelse: 297 patienter, 80 (27%) med “meningitis” ( CSF leu> 5) - 18/80 opnåede en defintiv diagnose- heraf 3 med bakteriel meningit. Kernig’s, Brudzinskis tegn: Sensitivitet= 5%, NPV = 72% Nakke rygstivhed (NRS): Sensitivitet = 30%, NPV = 73% CSF leukocytter >1000: Sensitivitet = 100%, NPV =100% *Thomas KE, et al. Clin Infect Dis 2002; 35:46-52.

24. CSV fund-meningit

25. *: f.eks. nakkerygstivhed, hovedpine, påvirket bevidsthed, og fokale neurologiske udfald **: oftalmoskopi er ikke indiceret ved mistanke om akut bakteriel meningitis.

26. Spinalvæskeundersøgelse • KMA: mikroskopi og dyrkning (1 glas á 20 dråber) • Klinisk biokemi: celletælling, differentialtælling, glukose og protein/albumin (2 glas á 20 dråber) • 1-2 gemmeglas á 20 dråber til eventuel supplerende diagnostik (f.eks. PCR og antistof). • 4-5 glas á 20 dråber ~1 ml anbefales. Det anbefales at de(t) sidst tagne glas sendes til klinisk biokemisk undersøgelse . • Trykmåling bør udføres hvor den kliniske tilstand tillader dette. • Korrektion af spinalvæske leukocytter og protein ved blodtilblanding: • Korrigeret spinalvæske-leukocytter = spinalvæske-leukocytter x (blod-leukocytter/blod-eryhrocytter dvs.~1/ 700 erythrocytter) • Korrigeret spinalvæske-protein = spinalvæske-protein – 0,1 g/dL per 1000 spinalvæske-erythrocytter

27. Case 1- pensioneret mand • Neutrofilpleocytose • Pneumokokmeningit • Hyppigste og alvorligste bakteriel meningit i DK • Sekundært til otit eller pneumoni • Behandling: Akut antibiotika, intensiv monitorering.

28. Bakteriel meningit

29. Bakteriel meningitis, Meyer et al UFL 2007

31. Cerebral herniering

33. Mortalitet ved bakteriel meningitis- historisk

34. Case 2- folkeskolelærerinde • Viral ( serøs ) meningit • Hyppig, mange bliver aldrig indlagt/diagnosticerede • Lymfocytær/monocytærpleocytose • Ingen cerebral/kognitiv påvirkning • I reglen god prognose • I mange tilfælde findes eksakte årsag ikke. • Behandling: Symptomatisk

35. Viral/serøsMeningit

36. Diagnosis of viralinfections of CNS: Clinical interpretation of PCR results. Jeffery et al Lancet 1997 • Oxford 1994-96. • 2162 patienter, 33%< 16 år. 72 patienter med HIV. • PCR: Entero, HSV 1+2, EBV,VZV, CMV, HHV-6. • 143 patienter (6.6%) PCR positive • Enterovirus:77 (53%) • HSV-1 : 27 (19%) • VZV: 16 (11%) • EBV: 11 (8%) • HSV-2: 6 (4%) • CMV: 3 • HHV-6:1

37. Viralmeningit, CSV fund, CID 2007

38. Encephalitis, definition • Inflammation i hjerne parenkym • Klinik (febilia, hovedpine,bevidsthedspåvirkning) + surrogat markør for inflammation (CSF) og/eller inflammation ved billeddiagnostik • Årsager: • Infektiøs • Immunmedieret (ADEM) • Paraneoplastic limbic encephalitis • Kalium kanal limbisk encephalitis

39. CASE 3- aggressiv tømrerViralencephalitis • Herpes simplex virus (HSV-1, HSV-2) • Enterovirus ( inkl. coxsackie, parecho virus, poliovirus) • Varicella zoster virus (VZV),Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV). • Parotitis, mæslinger • Human Herpes Virus 6 (HHV6) • HIV, Influenza A, Adenovirus, LCMV, parvovirus, rubella. • Tick borne encephalitis • Arboviruses— West Nile encephalitis ,Japansk encephalitis, St Louis encephalitis, m.m • Rabies

40. Svampe ” Non-viral” encephalitis Bakterier Alle årsager til purulent meningitis Legionella Leptospirose Borrelia burgdorferi Treponema pallidum (syfilis) Mycobacterium tuberculosis Mycoplasma pneumoniae Coxiella burnetti (Q fever) Brucellosis, Rickettsiae Salmonella typhi Cryptococcer Aspergillus Candida Histoplasmosis

41. CASE 3-Herpes encephalitis • MR: Klassisk temporal opladning • Høj mortalitet, alvorlige sequelae • Derfor: Alle patienter med encephalit: Acyclovir • (10 mg/kg iv x 3 ved normal nyrefunktion) indtil PCR us haves.

42. CASE 1: Kvindenfra CamerounCryptococcusneoformanspåvist i CSV, bronchoalveolarlavage og bloddyrkning • Forekommeriheleverden • Store mængderaf C. neoformansi due-lort • Ingensygdomhosfugle • Inhalation afcryptokok-svampesporertillunger • Ofteasymptomatiskprimærlungeinfektion • Cryptokokmeningitis hyppigste manifestation hos HIV patienter. • Kan medførepneumoni • Kan sjældentspredestilhudogknogler • Organism is ubiquitous and

43. Cryptococcus neoformans-cryptokok meningitisKlinik Ofteflereugersuspecifikkesymptomer Langvarighovedpineogintermitterendefeber Kvalme, opkastningerognakkestivhedmanglerofte- fokal neurologiskeudfalderrealtivtsjældne Oftemegetudtalthovedpine Ikke-CNS symptomer:Lungebetændelse, pleuraeffusion, hududslet

44. Cryptokokmeningit- CSV fund Normal 20% Protein: 0.3- 2.0 g Leu: 0-100 (oftestmonocytære) Nedsat glucose : 50-70mg/dl Dyrkningspositive: 95-100% Tusch- farvnings positive: 60-80% Cryptokok antigen næsten100% sensitivitetogspecificitet

45. HIV prævalens 2009

46. Adults and children estimated to be living with HIV  2010 Eastern Europe & Central Asia 1.5 million [1.3 million – 1.7 million] Western & Central Europe 840 000 [770 000 – 930 000] North America 1.3 million [1.0 million – 1.9 million] East Asia 790 000 [580 000 – 1.1 million] Middle East&North Africa 470 000 [350 000 – 570 000] Caribbean 200 000 [170 000 – 220 000] South & South-East Asia 4.0 million [3.6 million – 4.5 million] Sub-Saharan Africa 22.9 million [21.6 million – 24.1 million] Latin America 1.5 million [1.2 million – 1.7 million] Oceania 54 000 [48 000 – 62 000] Total: 34.0 million[31.6 million – 35.2 million]

47. Estimated adult and child deaths from AIDS  2010 Eastern Europe & Central Asia 90 000 [74 000 – 110 000] Western & Central Europe 9900 [8900 – 11 000] North America 20 000 [16 000 – 27 000] East Asia 56 000 [40 000 – 76 000] Middle East & North Africa 35 000 [25 000 – 42 000] Caribbean 9000 [6900 – 12 000] South & South-East Asia 250 000 [210 000 – 280 000] Sub-Saharan Africa 1.2 million [1.1 million – 1.4 million] Latin America 67 000 [45 000 – 92 000] Oceania 1600 [1200 – 2000] Total: 1.8 million [1.6 million – 1.9 million]

48. Primary infection Death { 1200 Acute HIV syndrome 1100 Wide dissemination of virus 1000 Opportunistic 1:512 900 diseases Clinical latency 1:256 800 1:128 700 Plasma Viremia 1:64 CD4Count Constitutional 600 1:32 symptoms 500 1:16 400 1:8 300 1:4 200 1:2 100 0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Weeks Years

49. HIV infektionens forløb • En til fire uger efter HIV-smitte udvikler ca. 50 % HIV-smittede akut HIV-sygdom. • Feber hyppigste fund (90 %) ved akut HIV-sygdom, ofte influenza- eller mononukleoselignende symptomer med generaliseret lymfeknudesvulst og hududslæt. • Tilstanden er oftest selvbegrænsende og overstås på 1 - 2 uger

50. HIV infektionens forløb • Den ”asymptomatiske fase” der følger herefter varer fra måneder til årtier. • I gennemsnit går der 9 - 10 år efter HIV-smitte til udvikling af en AIDS-definerende sygdom. • Før brugen af kombinationsbehandling med proteasehæmmere levede AIDS-patienter i gennemsnit 2 - 3 år.