Профессор Карина Янц-Розык Военный медицинский институт, Варшава, Польша

1. Текущие проблемы терапии с моноклональными антителами VIII ПОЛЬСКО-КАЗАХСТАНСКО-РОССИЙСКИЙ ФОРУМ Астана, Казахстан Профессор Карина Янц-Розык Военный медицинский институт, Варшава, Польша

2. Повестка дня • Сложность биопрепаратов • Моноклональные антитела (МАТы) • Биоаналог – главные темы • Доступ к МАТам в Польше

3. БИОПРЕПАРАТЫ • Биопрепараты имеют происхождение от живых организмов • Химически синтезируемые ЛЕКАРСТВА - низкомолекулярные структуры, сделанные посредством объединения определенных химических “компонентов”

4. БИОПРЕПАРАТЫ Структурно подобен аутологичным белкам, крупным пептидам/белкам Перевариваются и перерабатываются, но не метаболизируются Рекомендуется парентеральное применение Иммуно-обусловленные эффекты характерны для своей активности, но гиперчувствительности редки и главным образом из-за иммуноглобулинов (ИгЕ, ИгG)

5. ОСНОВНЫЕ ОТЛИЧИЯ между БИОПРЕПАРАТАМИ и НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Усовершенствованный биопрепарат не может быть точно идентичен своим референтным препаратам из-за большого размера и сложности молекул У биопрепаратов есть определенный риск безопасности, включающий иммуногенность Биопрепараты имеют тенденцию быть более дорогими, чем низкомолекулярные препараты Цены на биопрепараты увеличились быстрее, чем цены на низкомолекулярные препараты

6. БИОПРЕПАРАТЫ • Вакцины • КРОВЬ И КОМПОНЕНТЫ КРОВИ • АЛЛЕРГЕННЫЕ • СОМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ • ОБЩАЯ ТЕРАПИЯ • ТКАНИ • РЕКОМБИНАНТНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ БЕЛКИ

7. Биопрепараты – способы влияния на воспалительные или малигнативные клетки ЦИТОКИНЫ АНТИ-ЦИТОКИНЫ БЛОКИРОВАНИЕ ЛИГАНДОВ ИСТОЩЕНИЕ КЛЕТОК АНТИТЕЛАМИ

8. Моноклональные антитела (МАТы) • Келер/Милштейн/Ерне 1975 (Нобелевская премия 1984) • Сплав B-лимфоцитов (иммуноциты мыши) с миеломой (раковая клетка) • Новое предприятие („Гибридома”) - обладает бессмертием раковой клетки и определенным производством антитела B-лимфоцита • Поскольку все клетки гибридомы получены из продукта сплава, они все производят то же самое антитело. Эти антитела называют моноклональными

9. Биопрепараты - большие молекулы сложного строения, отличные от более простых низкомолекулярных агентов Биопрепараты 1x 38x 300x 12x 79x Иматиниба1 ~0.5 kDa Филграстим3 ~19 kDa Моноклональные антитела (например, ритуксимаб)4 ~150 kDa Инсулин2 ~6 kDa Пэгфилграстим3 ~39 kDa Иматиниба - Составной доклад. Доступен на: http://pubchem .ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi? cid=5291. Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013 года. Харви Дж. Открытый журнал нейробиологии 2007:1:1-6. Информация о продукте Neulasta. Доступен на: http://www .ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000420/WC500025941.pdf. Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013 года. Информация по предписанию ритуксимаба. Доступен на: http://www .gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf. Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013 года. • Биопрепараты более крупные и более сложные, чем низкомалекулярные

10. МАТы – Структурная характеристика, основная, вторичная, третичная, структура Quantemary • Последовательность аминокислот • Состав аминокислоты • Предельная последовательность аминокислот • Карта пептида • Почта - переводные модификации • Группы СУЛЬФИДРИЛА и двусернистые мосты • Структура углевода Гликоформа - молекулы гликопротеина с тем же самым компонентом белка, но имеет различное множество сахарных цепей Более чем 66% биопрепаратов - гликированные

11. Повреждение белка может произойти в каждом Производственном Шаге Полный цикл производства Предшествующие стадии процесса Последующие стадии процесса Процесс и контроль продукта «У линии» Биоаналитиков включая Гликоаналитики NIBRT Оснащение

12. МАТы

13. полностью гуманизированное антитело гуманизированное антитело Антитело мыши Химерное антитело иммунная реакция на терапевтическое антитело Развитие терапевтического моноклонального антитела

14. Структура Цетуксимаб и Гликозилирование Chung et al. NEJM 2008

15. МАТы • Ритуксимаб (1997) • Инфликсимаб (1998) • Цетуксимаб (2004) • Палвизумаб (1998) • Трастузумаб (1998) • Омализумаб (2003) • Бевацизумаб (2004) • Ранибизумаб (2006) • Эуклизимаб (2007) –Солярис • Цетролизумаб (2008) Цимзиа • Могамулизумаб (2012) • Пертузумаб (2012) Химерический (n=3) Гуманизированный (n=9)

16. МАТы– полностью гуманизированные(n=13) • Энтенарецепт (1998) • Адалимумаб (2002) • Алефацепт (2003) • Абатацепт (2005) • Панитумумаб (2006) • Рилонецепт 2008 • Ромипластин 2008 • Устекимумаб 2009 Стелара • Офатумомаб 2009 Арзерра • Голимумаб 2009 Симпони • Канакимумаб 2009 Иларис • Деносумаб 2010 • Белимумаб 2011

17. Биологические агентыПодклассификация неблагоприятных побочных эффектов, основанных на иммунопатологии и действиях составов (Пиклер, 2006) • Тип α- синдром выброса цитокинов и цитокинов высокого уровня • Типβ– гиперчувствительность (немедленная и отсроченная) • Типγ– неуязвимый или синдромы неустойчивости цитокина (например, аутоиммунитет, аллергические реакции) • Типδ– поперечный реагент • Типε– не - иммунологические побочные эффекты PicPiPPPPhler, Allergy 2006

18. БИОПРЕПАРАТЫ – ФНО побочных эффектов - альфа блокаторы • Аллергия (острое вливание SSLR) • Аутоиммунитет (панцитопения, демиелинизирующее заболевание) • Иммунная недостаточность (например, потеря контроля внутриклеточных бактерий - Микобактериоз) • Кожный (васкулит) • Злокачественная лимфома • Эпилепсия • Ухудшение сердечной недостаточности

19. Биоаналог • Европейское валютное соглашение: биоподобный лекарственный препарат - лекарственный препарат, который аналогичен биологическому лекарственному препарату, который был уже разрешен (‘биологический стандартный лекарственный препарат’). Активная сущность биоподобного лекарственного препарата аналогична биологическиому стандартному лекарственному препарату. • Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (BPCIA): воспроизведённое биологически активное лекарственное средство означает - Биологический продукт подобен стандартному продукту, несмотря на незначительные различия в клинически бездействующих компонентах; - Никакие клинически значащие различия не существуют между биологическим продуктом и стандартным продуктом с точки зрения безопасности, чистоты и активности • Министерство здравоохранения Канады: Биоэквивалентное лекарственное средство (SEB) - биологический препарат, который выходит на рынок, последующий за версией, ранее разрешенной в Канаде, и с продемонстрированным аналогом стандартного биопрепарата. SEB полагается частично на предшествующую информацию относительно безопасности и эффективности, которую считают релевантной из-за демонстрации подобия стандартному биологическому препарату и которая влияет на стоимость и тип оригинальных требуемых данных.

20. Почему биоаналоги? Рост, стареющее население, высокий спрос на предназначенные методы лечения при хронических заболеваниях Допустимость (установленно30% понижение стоимости) К 2020 патенты истекут на крупнейшую ценность биопрепаратов приблизительно 58 миллиардов ЕВРО на ежегодных распродажах (например, трастузумаб, адалимумаб) Два биоаналогаИнфликсимабаМАТы одобрили в ЕС в 2013 году: Инфлектра (Хоспира) и Ремсима (Селтрион)

21. Регулирующее развитие - Европейское валютное соглашение

22. Главные темы • сложность и изменчивость биологического производства • нормативно-правовое регулирование • клиническое тестирование и одобрение биоаналогов, включая признаки экстраполяции • взаимозаменяемость и автоматическая замена • фармакологический надзор и наименования

23. Взаимозаменяемость – ключевые факторы ⇨Безопасность сигнализирует во время развития биоаналогов ⇨ Известные проблемы безопасности со стандартным продуктом ⇨ Риск иммуногенности (частота, интенсивность, антитела, вызывающие ослабление или нейтрализацию действия препарата) ⇨ Безопасность и эффективность в различных признаках, особенно когда произошла экстраполяция ⇨ Поднаселение с отличной эффективностью или проблемами безопасности (например, педиатрический) ⇨ Статистическая мощность продемонстрировать эквивалентную безопасность и эффективность ⇨ Чувствительность населения или препарата к незначительным изменениям (например, узкий терапевтический диапазон препаратов) ⇨ Клинические доказательства должны способствовать всему количеству доказательств и быть основаны на строгой оценке степени риска

24. МАТы – пример признака экстраполяции для анти-ФОНов • Анти-ФОНы - Многократные (до 9) одобренные признаки - Различные слои населения среди пациентов в целом и в пределах признаков - С различными профилями эффективности и безопасности • С точки зрения признаков экстраполяции необходимо рассмотреть: - Эффективность - Безопасность - Иммуногенность

25. МНН (Международное непатентованное наименование для МАТов) пример Адалимаб ЕВРОПЕЙСКОЕ ВАЛЮТНОЕ СОГЛАШЕНИЕ • Орган, который выдает наименования и маркировки, взаимодействуют с отдельными Государствами-членами. • Фирменный знак и серийный номер должны быть зарегистрированы для любого биологического лекарственного препарата. МНН не рассматривается. Адалимумаб: • Ада – нет детальной информации • - ли - иммуномодулятор • - му - полностью гуманизированный • Маб - моноклональное антитело

26. ОМТ в Польше • Законные и соответствующие правила (МЗ/НГА) • Действует в соответствии с компенсации за лекарственные средства, продуктов питания в специальных диетических целях и медицинских устройствах • Инструкции в соответствующей форме заявлений на Медицинские устройства • Рекомендации ОМТ AOTM (Польское агентство ОМТ)

27. Польское агентство ОМТ Экономическая комиссия Решение МЗ ПОЛЬША • Анализ Проверки Агентства ОМТ • Положение Совета по Прозрачности (независимый орган в агентстве ОМТ) • Рекомендация Президента Агентства ОМТ • переговоры МЗ

28. МАТы/ ГП(n=14) – Программы по лекарственным препаратам • Адалимумаб – B32, B33, B35, B37 • Бевацизумаб – B4, B50 • Цетролизумабумпегол (Цимзиа) – B45 • Цетуксимабум (Эрбитукс) – B4, B5 • Энтанерцептум (Энбрел) – B33, B35, B36 • Голимумабум (Симпони) – B33, B35, B36 • Инфликсимабум (Инфлектра, Ремикейд, Ремсима) – B33, B35, B36, B55 • Имплимумабум (Йервой) – B59 • Наталимумабум (Тысабри) – B46 • Омализумабум (Ксолаир) - B44 • Палвизумабум (Сынагис) – B40 • Пантимумабум (Вектибикс) – B4 • Ритуксимабум (МабТерра) – B12, B33 • Устекимумабум (Стелара) - B47

29. МАТы/ГПвПрограммах по лекарственным препаратам (n=16) • B4 Колоректальный рак • B5 Гепатоцеллюлярный рак • B12 Лимфома • B32 Болезнь Крона • B33, B34, B35 Ревматоидный артрит • B35,B36, B47 Псориаз • B36 Анкилозирующий спондилит • B40 Инфекции РСВ • B44 Тяжелая аллергическая астма (омализумабум ) • B46 Множественный склероз • B50 Рак яичников • B55 Язвенный колит • B59 Меланома

30. МАТы – Резюме • В 2013 году стартуют два анти-ФНОбиоаналога: Инфлектра, Ремсима были одобрены Европейским валютным соглашением • С 2014 Инфлектра и Ремсима были включены в систему компенсации в Польше • Основные проблемы, связанные с обработкой биоаналогов и вопросов, являющихся их результатом, в настоящее время являются объектом яркого обсуждения в Польше Спасибо