يا اَنيسَ مَنْ لا اَنيسَ لَهْ

1. يا اَنيسَ مَنْ لا اَنيسَ لَهْ مدل عملكردي فعل و انفعالات نوروگليا Functional modeling of neural –glial interaction حسين حسن پور

2. انواع سلول عصبي: نورون ها 1-فيزيولو‍ژي 1- سلول هاي شوان(PNS) 2-اليگودندريت‌ها(CNS) 3-آستروسيت ها گليا سلول‌هاي شوان و اليگودندريت‌هاكه سلول‌هاي مييلين شكل مي‌باشند، لايه‌اي از مييلين را اطراف آكسون‌ها مي‌پيچند تا آنها را براي اتصالات ايمپالسي ، عايق كنند. آستروسيت‌ها،پيوند نزديكي با نورون‌ها در مغز دارند . اما از مييلين تشكيل نشده‌اند و اتصالات سيناپسي را كه مرتبط با گره‌هاي رانويه اند، را محصور كرده‌اند و در بيماري‌ها و جراحت‌ها از خود واكنش نشان مي‌دهند. به اين صوت كه ، سلول‌هاي تخريب شده و شكل زخم را از بين مي‌برند.

4. آنچه اكنون در مورد آستروسيت‌ها تصور مي‌شود اين است كه اين سلول‌ها از آنچه كه قبلاً تصور مي‌شد ، بزرگتر هستند و فرآيندهاي آستروسيت‌هاي مجاور با هم هم‌پوشاني گسترده‌اي ندارند. بنابراين قسمت‌هايي از مغز (از قبيل هيپوكمپس ، جايي كه حافظه شكل مي‌گيرد) بوسيله آستروسيت‌ها ، به قسمت‌هاي مجزا تقسيم مي‌شوند و هر قسمت جزئ محدوده آستروسيت‌هاي منحصر به فردي هستند. درCNS ، اليگدنروگليا براي مييلين دار كردن چندين آكسون در يك زمان گسترش يافته است. در PNS ، سلول شوان، تمام كاركردهاي آستروسيت‌ها و اليگدنروسيت ها ، در CNS را انجام مي‌دهد. يعني ، شكل دادن مييلين ، احاطه كردن اتصال سيناپسي و باندل كردن آكسون‌هاي كم قطر با يكديگر.

5. سيگنال‌هاي بين نورون‌ها و گليا شامل جريان‌هاي يوني ، مواد ميانجي و مولكول‌هاي سيگنالينگ تخصصي كه از فضاي سيناپسي و غير سيناپسي نورون آزاد مي‌شوند، مي‌باشند. بوسيله آزاد شدن مواد ميانجي و مولكول‌هاي سيگنالينگ خارج سلولي ديگر ، گليا قادر است تحريك عصبي و انتقال سيناپسي را تحت تاثير قرار دهد و گويا فعاليت‌ها را در طول شبكه عصبي هماهنگ مي‌كند. گليا با ديگر سلول‌هاي گليا از طريق جريانات كلسيمي داخل سلولي و از طريق پيك شيميايي نفوذ داخل سلولي ، ارتباط برقرار مي‌كند.

6. علت ناشناخته بودن عملكرد گليا؟ گليا بوسيله ابزارهايي مورد مطالعه قرار گرفته كه به ثبت ولتاژ تحريك نورون‌ها مي‌پرداختند.گرچه تعداد زياد كانال هاي يوني ولتاژي يكسان و گيرنده‌هاي مواد ميانجي نورون‌ها در گليا پيدا مي‌شوند ولي سلول‌هاي گليا فاقد ويژگي‌هاي غشايي لازم براي ايجاد پتانسيل عمل هستند.با اين حال اين كانال‌هاي يوني و ناقل‌هاي غشا الكتروژنيك به گليا اين قابليت را مي دهد كه به صورت غير مستقيم سطح فعاليت عصبي را حس كند كه اين كار با مانيتور كردن تغييرات وابسته به فعاليت مواد شيميايي موجود در فضاي مشترك اين 2 نوع سلول ، انجام مي‌پذيرد.روش‌هاي تصوير برداري پيچيده كه امكان مشاهده تغييرات را در مولكول‌هاي سيگنالينگ داخل سلولي و خارج سلولي بصورت real time فراهم مي كند،نشان مي‌دهند كه ارتباط گلياها با يكديگر و ارتباط آنها با نورون‌ها عمداً از طريق سيگنال‌هاي شيميايي انجام مي‌شود ، به جاي اينكه از طريق سيگنال‌هاي الكتريكي انجام شود.

7. گليا قادر است كه آرايش سيناپسي را تنظيم كند. مي‌تواند دوام سيناپسي را كنترل كند. و يا ممكن است در پردازش اطلاعات از طريق هماهنگ كردن فعاليت دسته‌اي از نورون‌ها شركت كند. فعاليت اسپايس‌هاي عصبي ، رنج وسيعي از فعاليت‌هاي گليا را كه شامل تكثير آنها ،differentationو myelinationشان مي‌ باشد ، را تنظيم نمايد.

8. ناكاديني و جانگ(2004-2003) ، براي اولين بار ايده" نورون پوشيده" را مطرح كردند. در اين مقاله به بيان يكسري معادله پرداخته شده كه فعاليت آستروسيت را بوسيله يك نورون ، ازطريق توليد IP3، كه باعث راه‌اندازي فرآيند آزاد سازي از شبكه ايندوپلاسميك مي‌شود ، را تشريح مي‌كند. در عوض افزايش داخل سلولي ، جريان تحريك را براي همان نورون تامين مي‌كند. چنين رابطه 2 طرفه اي مي تواند باعث ايجادLTP شود و منجر به يك نوسان خود به خودي در يك سلول پوشيده شود.

9. اصولي كه در مدلسازي رعايت مي كنيم: • 1-تعريف معيار هاي زماني و مكاني، بر اساس دادگان تجربي. • 2-استخراج سلسه علل مهم از دادگان فيزيولوژيكي و لحاظ كردن آنها در مدل و معادلات. • 3-استفاده از زير سيستم هاي ساده مشهور و تست شده در مدلسازي

10. روند ارائه: 1-توضيح مسيرهاي اصلي فعل و انفعالات نوروگليا وانتخاب اصول و حقايق جهت مدلسازي 2-مدل رياضي و پارامتر هاي كنترلي 3-شبيه سازي عددي مسير فعاليت گلين و پيش بيني LTP

11. 1-برخي از ويژگي هاي نوروگليا 1-عدم توليد پتانسيل عمل 2-تحريك پذيري نسبت به كلسيم و رفتار نوساني 3-مانيتور تغييرات فضاي بين سلولي 4-ديپلاريزه شدن در اثر افزايش سريع [K+]خارج سلولي 5-وجود كانال دريچه دار ولتاژيca2+

13. 2-مسيرهاي اصلي فعل و انفعالات نوروگليا

14. 3-مدل هاي رياضي: 3-1-مدل نورون پيش سيناپسي (FitzHugh, 1961) I1=1.05 V1:متغير سريع W1:متغير آهسته I1: پارامتر كنترلي

15. ويژگي هاي اساسي كوپلاژ سيناپسي: 1- تاخير پاسخ فعاليت نورون پيش سيناپسي 2-آستانه فعاليت

16. Kopell et al. (2000), 3-2-مدل سيناپس Z:متغير فعاليت سيناپسي Ts: تاخير زماني hs:پارامتر آستانه افزايشV1z=1 كاهش V1z=0

17. هنگام تحريك ، z جريان پس سيناپسي اعمالي به نورون دوم را تامين مي كند. نقش هدايت را بازي مي‌كند انعكاس دهنده پاسخ گلين سطح مرجع

18. 3-3-مدل نورون پس سيناپسي پتانسيل غشائي جريان پتاسيم نورون پس سيناپسي FitzHugh–Nagumo Iglion=γ Gm

19. 2 نكته: ميزان تاثيرگلين را در سيناپس كنترل مي كند.δ 1-پارامتر 2-پارامتر γ ميزان تاثير گلين را در نورون پس سيناپس كنترل مي كند.

20. فرآيندهايي از گلين كه در مدل لحاظ شده‌اند: 1-توليد آهسته IP3 در پاسخ به فعاليت سيناپسي 2- نوسان[ca2+] 3-محصولات واسطه( Gm )گلين، كه مقدار آنها بوسيله غلظت كلسيم كنترل مي شود.

21. 3-4-مدل ديناميك هاي كلسيمي گلين بيانگر جرياني است كه جهت آن از فضاي خارج سلولي به سمت داخل سلول است. و به ميانجي‌هاي سيناپسي توليدي با فاكتور β و با ديپلاريزاسيون گلين با افزايش پتاسيم خارج سلولي با ضريب α حساس است. Keener and Sneyd,1998 c: غلظت كلسيم داخل گلين Ce: غلظت كلسيم در داخل ER Te: مشخصه زماني نوسان‌هاي Ca2+ r:حالت اوليه نوسان كلسيم بدون شار خارجي

22. تبادل كلسيم ما بين سيتوپلاسم و ER با يك تابع غير خطي بيان مي‌شود. (Keener andSneyd, 1998):

23. مواد ميانجي: نكات: 1-وجود تاخير قابل ملاحظه درروند توليد 2-وجود حد آستانه براي توليد 3-توليد Sm ، بوسيله تريگر كردن Z. 4- وابستگي آزاد شدن Gm به افزايش غلظت caدر گلين 1-secondary mediator(Sm) IP3 2-glion mediator(Gm)

24. 3-5-مدل محصولات واسطه

25. شش پارامتر اول (دو رديف اول) كه توضيح دهنده ديناميك كلسيم هستند از مرجع Keener and Sneyd (1998) گرفته شده است. در حالي كه بقيه پارامترها طوري انتخاب شده اند كه ارتباطات بين روندهاي تحت مدل سازي را برآورده كنند. براساس فرضيات ما روابط زير بين مقياس‌هاي زماني وجود خواهند داشت.

26. در ادامه از α ، β ، γ و δ بعنوان پارامترهاي كنترلي اصلي استفاده مي‌كنيم كه مربوط به تنظيم فعاليت‌هاي گلين و پاسخ آن است. ازIapp بعنوان متغير خارجي استفاده مي‌كنيم كه فعاليت خود به خودي نورون‌هاي پيش سيناپسي را تريگر مي‌كند. بنابراين ما را قادرمي‌سازد كه ديناميك‌هاي گذراي مجموعه‌اي از نوروگليا‌ها را در نظر بگيريم.

28. 4-ويژگي هاي ديناميكي فعل و انفعالات نوروگليا 4-1-ديناميك هاي مسير فعال شدن سريع

29. بنابراين مسير فعاليت سريع ، منجر به ديناميك هاي القايي مي‌شود و به نظر مي‌رسد كه به تغييرات سريع و تيز فعاليت در نورن پس‌سيناپسي ، حساس است. نوسانگر كلسيمي كند ، ميانگين آتش شدن نورون‌ها را محاسبه مي‌كند و نسبت به تغيير ميانگين W2 واكنش نشان مي‌دهند.

30. نكته در ارتباط با مسير آهسته: 1- به دليل Tsm>>Tc تو ليد IP3 خيلي آهسته تر از نوسان كلسيم است.بنابر اين 2 عامل در فعاليت آهسته گلين نقش دارند: 1-Smبا ضريب β. 2-مدت زمان آتش شدن نورون پيش سيناپسي(T).

31. 4-2--1بررسي اثر پارامتر β 4-2- الگوهاي توليد شده از طريق مسير كند:

32. 4-2-2-بررسي اثر پارامترT

33. 4-2-3-بررسي اثر β هاي بزرگ

34. بررسي اثر r(α=β=0) افزايش ترم βSmبا مقادير بزرگ rرابطه دارد. بنابراين زير سيستم كلسيمي مي تواند از منطقه نوسان خارج شود.

35. (δ=α=0) γبررسي اثر

36. رابطه كلي :

37. جمع بندي: اين مدل قادر به توجيح فعل و انفعالات گلين در 2مسير راه كند و سريع مي باشد. و پاسخ گذرا را با شباهت زياد به نتايج تجربي پيش گويي مي كند. گرچه مدلي براي گيرنده هاي خاص ارائه نكرديم ولي پاسخ نوسانگر كلسيم به سيگنال خارجي در حالت كلي مي باشد. و اين مدل به خوبي تاثير LTP ، كه يكي از ويژگي هاي اصلي گلين در نظر گرفته مي شود، را پيش گويي مي كند.

38. با سپاس از توجه شما در پناه حق