片剂的制造工艺和设计

1. 片剂的制造工艺和设计

2. 片剂的制造工艺和原理 • 主要内容 • 1、片剂组成与分类 • 2、片剂概论 • 3、片剂设计 • 4、常用片剂技术 • 5、片剂的质量评价

3. 片剂组成与分类 片剂——药物+辅料→制剂技术→片状或异形片状的制剂。 已大规模生产销售的片子有： 1．含片 2．舌下片 3．口腔贴片 4．咀嚼片 5．分散片 6．可溶片 7．泡腾片 8．阴道片与阴道泡腾片 9．缓释片 10．控释片 11．肠溶片

4. 片剂概论 • 片剂的辅料 组成：药物+辅料→片剂 辅料：片剂中除主药外一切物质的总称，亦称赋形剂 辅料种类: 填充剂 润湿剂与黏合剂 崩解剂 润滑剂

5. 片剂概论 • 填充剂（稀释剂） 作用：增加片剂重量和体积 应用：药物剂量过小(<100mg) 常用的填充剂： • 淀粉 • 糖粉 • 糊精 • 预胶化淀粉 • 甘露醇 • 硫酸钙

6. 片剂概论 • 润湿剂与黏合剂： • 润湿剂：本身无粘性，但能诱发物料产生粘性。 常用的润湿剂是：乙醇、蒸馏水 • 粘合剂：本身有粘性，使无粘性的物料聚集成有粘性 • 聚维酮 (PVP) • 淀粉浆 • 糖粉与糖浆 • 胶浆 • 纤维素及其衍生物（HPC、HPMC）

7. 片剂概论 • 崩解剂：促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒。 崩解剂的加入方法 • 内加法：制粒时加入 • 外加法：压片时加入 • 内外加法：内加 (50％～75％)；外加法加入(25％～50％) 崩解剂的作用机制 • 膨胀作用 • 产气作用 • 毛细管作用

8. 片剂概论 • 常用崩解剂 特点：①不溶于水 ②遇水膨胀而不溶化 • PVPP • CMSNa • 交联羧纤维素钠 • L-HPC • 淀粉 、MCC、磷酸氢钙、甘露醇 • 泡腾崩解剂 • 表面活性剂

9. 片剂概论 • 润滑剂 目的 ↓粘冲,↓摩擦力，使片剂顺利加料和出片 作用： ①助流作用 ②抗粘着作用 ③润滑作用 常用润滑剂： a ．硬脂酸镁类 b．滑石粉 c．液状石蜡 e．微粉硅胶 f．聚乙二醇类 g. 其他

10. 湿法制粒压片法 制粒压片法 制备方法 干法制粒压片法 直接粉末(结晶)压片法 直接压片法 半干式颗粒(空白颗粒)压片法 片剂概论

11. 片剂概论 • 湿法制粒压片： 湿法制粒压片的优点： 应用范围：对湿热稳定的药物 湿法制粒的设备： • 挤压制粒方法与设备 ： （摇摆式颗粒机、 高速搅拌制粒机） • 转动制粒方法与设备 ：流化喷雾制粒法与设备 （一步制粒法） • 喷雾制粒法与设备 干燥方法和设备：常压干燥、 减压干燥、 喷雾干燥、 沸腾干燥、 冷冻干燥、 红外线干燥、 微波干燥、 吸湿干燥

12. 片剂概论 • 干法制粒适用范围：①药物对湿、热不稳定、②有吸湿性 ③采用直接压片法流动性差 分类： 滚压法 、重压法（大片法） • 粉末直接压片法 药物粉末+辅料→混合→直接压片 • 优点：工序少、设备简单、辅料少、产品崩解或溶出较快。 • 适于对湿热不稳定的药物，但要求有良好流动性和可压性 • 半干式颗粒压片法 • 结晶性药物+辅料→混合→直接压片

13. 片剂概论 • 压片过程可能出现的问题及解决方法 • 裂片：调整压力；降低车速 • 松片：添加粘合剂；调整压片 • 黏冲：重新干燥，防潮；选用适当的润滑剂；调整或擦亮冲头 • 崩解迟缓：选用适当、适量的粘合剂、润滑剂；减小压力；

14. 片剂概论 • 变色和色斑：针对问题，及时检查； • 片重差异过大 重制颗粒；清洗调换冲模；及时疏通加料斗、施粉器； • 叠片：停机检修； • 卷边：更换冲头；调整机器 • 麻点：增加颗粒水分

15. 片剂概论 片剂的包衣： • 包衣的概念:(片芯、素片)+衣层 • 种类：糖衣、薄膜衣、肠溶衣 包衣方法及设备： (一)滚转包衣法 1.普通滚转包衣法 2.埋管式包衣锅 (二)流化包衣法: 片芯流化→包衣液喷雾 (三)压制(干压)包衣法:压片→压制包衣

16. 片芯 包隔离层 包粉衣层 包糖衣层 包有色糖衣层 打光 片剂概论 • 包糖衣的方法 (一)包糖衣的生产工艺 1.隔离层　　 2.粉衣层 3.糖浆 4.食用色素 5.打光剂 图 包糖衣的生产工艺流程

17. 片芯 喷包衣液 缓慢干燥 固化 缓慢干燥 片剂概论 • 包薄膜衣方法 （一）一般薄膜 1. 材料: • 常用薄膜衣材料 a.纤维素衍生物：HPMC、HPC、EC b．PVP c．聚乙二醇(PEG) d．聚丙烯酸树脂类 • 其他常用的材料： 增塑剂、溶剂、着色剂、蔽光剂、释放速度调节剂等。 成品 图 包薄膜衣的生产工艺流程

18. 片剂概论 (二)肠溶衣 　　使在胃中保持完整而在肠内崩解或溶解的包衣层。 1．包肠溶衣主要材料 2．包衣的问题和解决方法 • 不能安全通过胃部 • 肠内不能溶解 • 其他 （三）半薄膜衣

19. 片剂设计 片剂设计与其他制剂设计一样，是新药研究和开发的起点。 片剂制剂设计的内容： ①对活性成分的性质尤其理化性质、药理学药动学等有较全面的认识； 理化性质：溶解度和Pka、熔点、多晶型、分配系数、表面特征以及吸湿性、粉体学特性等。 药理学药动学：是制剂技术选择的关键，尤其是药物在体内的吸收、分布、转运、代谢。

20. 片剂设计 ②选择辅料，进行处方和制备工艺优选。 辅料：首先优先选择国外同品种所采用的辅料； 其次在成本相当的情况下优选国外同品种所采用的辅料； 再者根据药物结构或相容性实验选用其他辅料。 例： 对于慢溶解、高溶胀型药物质粘合剂应避免使作K30类高分子亲水性材料。

21. 片剂设计 制备工艺：根据药物的基本性质选择制备工艺 药物见光分解的则避光操作 药物对湿不稳定性可采用干法压片 药物对高温不稳定的可采用低温干燥或干法压片 药物与酸不稳定的可采用肠溶材料进行包衣 药物难溶于水的可采用增溶技术：如固体分散技术、微粉化技术、加表面活性剂、包合技术等等。

22. 片剂设计 处方优选： 选择相应的辅料与制备工艺进行处方优选，确认限制性参数和非限制性参数。 常用方法有：正交试验设计 均匀设计 单纯形优化法 实验设计法

23. 片剂设计 • 片剂设计原则 药物能长时间放置稳定，保持药物有效剂量； 能够便捷地进行大生产、运输、销售、贮存 ； 考虑患者的依从性； 避免药物在体内转运过程中的破坏； 保证体外溶出或释放与体内吸收相关； 要考虑吸收部位与特点。

24. 常用片剂技术 • 固体分散技术 • 包合技术 • 掩味技术 • 包合技术

25. 常用片剂技术 • 固体分散技术：是将药物高度分散在另一种固体载体中的技术。药物通常是难溶性，根据目的不同也可以是水溶性药物。药物以分子、胶态、微晶、无定形状态存在分散介质中。 • 用途：提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。 阻止药物释放，达到缓释或控释目的。 提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。 提高药物的稳定性 注意事项：固体分散体存在老化问题！

26. 常用片剂技术 • 载体材料具备的条件： (1)安全：无毒、无致癌; (2)有效：使药物达到最佳的分散效果; (3)稳定：不与药物反应 ，不影响药物的稳定性测定; (4)经济: 价廉，易得。 常用载体材料：聚乙二醇类(PEG) 、 聚维酮类(PVP) 、表面活性剂类、有机酸类；纤维素(EC)、聚丙烯酸树脂类；纤维素类(CAP、HPMCP)、聚丙烯酸树脂类(Ⅱ、Ⅲ号)

27. 常用片剂技术 • 固体分散体的类型 1.简单低共熔混合物——微晶形式 2.固态溶液——分子状态 3.共沉淀物——非结晶性无定形物 与载体材料、药物与载体材料的比例、制备工艺有关

28. 常用片剂技术 • 固体分散体的制备方法 1.熔融法：适用于热稳定药物、熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，PEG类、 枸橼酸、糖类等。 缺点：药物可能发生分解和挥发。 2.溶剂法：适用于对热不稳定或易挥发的药物；缺点：有机溶剂的用量较大，成　　　　　本高。 3.溶剂-熔融法； 4.溶剂-喷雾； 5.研磨法； 6.其它：螺旋挤压等。

29. 常用片剂技术 固体分散体的物相鉴别 • 溶解度及溶出速率 • 热分析法 • X射线衍射法 • 红外光谱法 • 核磁共振谱法

30. 常用片剂技术 • 包合技术 • 一种分子（客分子）被包藏于另一种分子（主分子）的空穴结构内，形成包合物。 • 用途 • 影响溶解度 • 增加稳定性 • 液体药物粉末化 • 减小挥发性药物挥发 • 掩盖气味 • 调节释放速率 • 提高生物利用度 • 降低刺激性与毒副作用

31. 常用片剂技术 • 包合材料 • 环糊精系列：水溶性G－CYD、HP－CYD、M－CYD；疏水性E－CYD • 壳聚糖系列 • 尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等 注意：包合材料多数成本不低！

32. 常用片剂技术 • 包合物的制备 • 饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法） • 研磨法 • 冷冻干燥法 • 喷雾干燥法 • 其它： 超声等

33. 常用片剂技术 • 影响包合的因素 • 投料比 • 包合的方法 • 工艺条件：温度、搅拌强度、干燥方法等。 • 竞争性底物

34. 常用片剂技术 • 包合物的鉴别 • X射线衍射法 • 红外光谱法 • 核磁共振法 • 热分析法 • 薄层色谱法 • 紫外分光光度法

35. 常用片剂技术 • 掩味技术 　　主要是消除苦味技术，常用方法 • 矫味剂 • 苦味阻滞剂 • 苦味消除剂 • 碱性化合物 • 阳离子聚合物 • 包衣技术

36. 常用片剂技术 • 矫味剂： • 甜味剂：通过甜味掩盖药物的苦味，如蔗糖、阿司帕坦等 • 芳香剂：通过嗅觉来达到改善药物苦味的目的。常用有香蕉香精、菠萝香精、橘子香精等 • 胶浆剂：可以干扰味蕾的味觉而达到矫味的 目的。常用的胶浆剂有淀粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、明胶等 • 泡腾剂：通过麻痹味蕾而矫味，常用的有枸橼酸、碳酸氢钠

37. 常用片剂技术 • 苦味阻滞剂：通过阻滞味觉信息从口内传至脑内来干扰味觉传导，如核苷酸。 • 苦味消除剂：能有效消除药物的苦味而不会破坏其成分。这种苦味消除剂含有单酸甘油酯或甘油二酯与聚羧酸的酯或其盐。 • 碱性化合物：如氧化镁 • 阳离子聚合物：Eudragit E 100、Eudragit EP • 包衣技术：能较好地掩盖药物的苦味，常用的薄膜包衣材料有水溶性包衣材料(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素)、肠溶性材料(如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、水不溶性包衣材料(如乙基纤维素等 )。

38. 片剂质量评价 • 片剂的强度以及影响片剂强度的因素 • 强度测定方法:脆碎度试验、硬度测定 • 影响片剂强度的因素 • 原、辅料性质的影响：1、原、辅料的物性2、原、辅料的结晶形态3、原料的熔点 4、原料的其他性. • 加压条件的影响：1、压片力大小的影响 2、加压时间的影响 • 粒度的影响：1、原料粒度的影响 2-粒子聚集体的影响 • 润滑剂的影响 ：2、润滑剂降低结合了 2、润滑剂用量及混合条件的影响 3、助流剂和润滑剂的相互作用 • 粘合剂的影响： 1、粘合剂的品种 2、粘合剂用量的影响 • 含水量的影响

39. 片剂质量评价 • 片剂的崩解以及影响片剂崩解的因素 • 崩解的机理 • 崩解剂吸收水膨胀而使片剂崩解 1、淀粉等崩解剂的吸水膨胀性质 2、淀粉受压变形的性质 3、压片力与片剂崩解的关系、崩解剂增强片剂的吸水性 • 润湿热、其他 • 影响片剂崩解的因素 • 片剂空隙状态的影响 1、原、辅料的性质 2、压片力及颗粒性质 • 片剂的润湿性对崩解的影响 1、疏水性润滑剂2、表面活性剂 • 崩解剂的影响 1、崩解剂的品种和用量的影响 2、崩解剂加入方法的影响 • 粘合剂的影响、贮存的影响、其他影响因素

40. 片剂质量评价 • 影响溶出的因素 • 药物理化性质对溶出的影响 • 药物的表面积 • 药物的晶型 • 形成复合物

41. 片剂质量评价 • 影响溶出的因素辅料对药物溶出的影响 • 亲水性辅料能促进药物溶出1、疏水性药物粒子外包亲水性的“膜”可促进其溶出作用与其品种有关 2、疏水性药物与亲水性辅料混合可促进其溶出 3、亲水性辅料促进溶出的作用与其品种有关 4、亲水性辅料促进溶出作用与其用量有关 5、亲水性辅料对水溶出药物溶出的影响 6、表面活性剂对溶出的影响 • 疏水性辅料可阻碍药物溶出1、疏水性润滑剂对药物溶出的影响 2、润滑剂的品种不同对溶出影响不同崩解剂等对溶出的影响 • 粘合剂对溶出的影响

42. 片剂质量评价 • 制片工艺对溶出的影响 • 药物与辅料混合方法的影响：1、难溶性药物用溶剂分散法与辅料混合可促进其溶出 2、药物被辅料吸附对溶出的影响 3、药物与辅料共同研磨可促进溶出 4、制软材时的湿混合时间对溶出的影响 • 压片力对溶出的影响：难溶性药物制成固体分散物可促进其溶出 1、固体分散物的制备 2、固体分散物促进溶出的机理及影响因素其他因素的影响

43. 片剂质量评价 • 重量差及均匀度 • 片剂的重量差异 颗粒的性质对片重差异的影响：1、颗粒的流动性 2、颗粒的粒度及粒度分布 压片机的结构对片重差异的影响 • 片剂的均匀度及其影响因素 • 混合的均匀性的影响因素 ：1、量比对混合均匀性的影响 2、主药以及辅料粒度的影响 3、粒子形态对混合均匀性的影响 4、 空白颗粒的孔隙率对混合均匀性的影响 • 可溶性成分迁移对均匀度的影响 ：1、可溶性成分迁移的机理 2、影响可溶性成分迁移的因素