第六章 表面活性剂

2. 第六章 表面活性剂

3. 内容提要 • 表面活性剂在药物制剂的制备中被广泛应用，其结构特征是具有亲水性与亲脂性两种基团，其作用是能显著降低分散系的表面（界面）张力，因此可用作乳化剂、助悬剂、增溶剂、促吸收剂、润湿剂、起泡剂与消泡剂、去污剂等，是药用乳剂、悬浊剂、脂质体等的重要辅料。本章重点讨论表面活性剂的基本性质（如CMC值、HLB值、Krafft点与昙点等）与测定方法等。

4. 第一节表面活性剂分类 一、表面活性剂[1～3] 纯液体在一定温度有一定的表面张力，是液体的物理常数。 当在水中加入无机盐或糖类物质时，则水的表面张力略有升高； 当在水中加入低级脂肪醇、脂肪酸时，则水的表面张力下降，称此类物质为水的表面活性物质。 当在水中加入油酸钠、十二烷基硫酸钠时，则水的表面张力能够显著的降低，称此类物质为该溶剂的表面活性剂(surfactant)。

5. 表面活性剂分子的结构特征是由具有极性的亲水基和非极性的亲油基组成，而且两部分分处两端。因此，表面活性剂具有既亲水又亲油的两亲性质，但具有两亲性的分子不一定都是表面活性剂。表面活性剂分子的结构特征是由具有极性的亲水基和非极性的亲油基组成，而且两部分分处两端。因此，表面活性剂具有既亲水又亲油的两亲性质，但具有两亲性的分子不一定都是表面活性剂。

6. 二、表面活性剂的类型[4～6] • 表面活性剂分类方法有多种，根据来源可分为天然表面活性剂与合成表面活性剂； • 根据溶解性质可分为水溶性表面活性剂与油溶性表面活性剂； • 根据极性基团的解离性质分为离子型表面活性剂与非离子型表面活性剂两大类； • 再根据离子型表面活性剂所带电荷，又分为阳离子、阴离子、两性离子表面活性剂。每类中又可根据亲水或亲油基团分为不同的种类。

7. 常用的表面活性剂分类如下： • （一）阴离子表面活性剂 • 1.高级脂肪酸盐 通式：RCOO－M＋, 如硬脂酸钠、钙、镁等。 • 2.硫酸盐 通式：ROSO3－M＋，如十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠等。 • 3.磺酸盐 烷基磺酸盐通式：RSO3－M＋，如二己基琥珀酸磺酸钠。 • 烷基苯基磺酸盐通式：RC6H5SO3－M＋，如十二烷基苯磺酸钠等。 • 4.胆盐 如甘胆酸钠、牛胆磺酸钠等。

8. （二）阳离子表面活性剂 1.胺盐型 [RNH3+]X-，[R2NH2+]X-，如氯苄甲乙胺等。 2.季铵盐型 [R1R2N+R3R4]X-，如洁尔灭、新洁尔灭等。

9. （三）两性离子表面活性剂 1.氨基酸型RN＋H2CH2CH2COO－ 2.磷脂类磷脂类表面活性剂可用于医药品、营养品、化妆品、食品中，有广泛的应用前途。磷脂可用于静注用乳剂与脂质体的制备，具有更重要的意义。磷脂是天然表面活性剂，含有磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸等，将磷脂中主要的分子结构式表示如下：

10. 磷脂酰部分 头基 名称 缩写 磷脂酰胆碱 PC 磷脂酰乙醇胺 PE 磷脂酰色氨酸 PS 磷脂酰甘油 PG 磷脂酸 PA 磷脂酰肌醇 PI 其中，R1与R2是C14至C20羧酸，有时是不饱和酸。油酸和软脂酸是这些位置上最常见的取代基。一般常见的X取代基是乙醇胺、-O-(CH2)2-NH2和胆碱、-O-(CH2)2-N+(CH3)3，磷脂酰胆碱也叫卵磷脂。 3.甜菜碱型通式：R(CH3)2N+CH2COO-

11. （四）非离子型表面活性剂 1.多元醇型 (1) 脱水山梨醇脂肪酸酯类（司盘型：Span）通式： 该表面活性剂为脂肪酸与山梨醇脱水而环合。其系列品种有span 20（脱水山梨醇单月桂酸酯），span 40 (脱水山梨醇单棕榈酸酯)；span 60（脱水山梨醇单硬脂酸酯）；span 65（脱水山梨醇三硬脂酸酯）；span 80 （脱水山梨醇单油酸酯）；span 85 （脱水山梨醇三油酸酯）。

12. (2) 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（吐温型：Tween）通式： 其系列品种有Tween 20（聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯），Tween 40（聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯），Tween 60（聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯），Tween 80（聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯），Tween 85（聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯）。

13. 2.聚氧乙烯型 • (1) 酯型通式：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH是聚氧乙烯二醇基；n是聚合度；是卖泽(Myrij)类表面活性剂，如聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)。 • (2) 醚型通式：RO(CH2OCH2)nH，是苄泽(Brij)类表面活性剂。如Brij 30与Brij 35是不同分子量的聚合物等。

14. 3.聚氧乙烯－聚氧丙烯型 • 泊洛沙姆，国外商品名（普朗尼克pluronic）美国NF名Poloxamer，本品为聚氧乙烯丙烯嵌段共聚物，其化学结构式为HO-(C2H4O)a-(CHCH2(CH3)O)b-(C2H4O)a-H其中b至少为15，(C2H4O)a，a为化合物总量的10~80％。 • 本品有很多种，从分子量1000到7000以上。泊洛沙姆是新型的优良乳化剂、食品添加剂、增溶剂、分散剂、高级化妆品辅助剂，由于其无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定、不溶血，是目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂，在药物制剂中得到普遍的重视和广泛的应用。

15. 泊洛沙姆是各种不同分子量的聚氧乙烯聚氧丙烯的嵌段共聚物的一系列产品的总称，但其单体比例可以调节变化，理论上可以有无数种此类产品，目前实际应用的不下几十种，其中以F68（Poloxamer188）最为常用。 • 泊洛沙姆以聚氧丙烯为亲油基，聚氧乙烯为亲水基。化合物分子量以及分子中环氧乙烷或环氧丙烷含量的比例不同，其物理性质也不同。

16. 4.蔗糖脂肪酸酯 • 药用蔗糖脂肪酸酯(sucrose esters，简称SE)是国内研制成功的一类非离子型表面活性剂。 • 这类化合物由蔗糖分子中一个或数个羟基与脂肪酸（硬脂酸、软脂酸、棕榈酸等）酯化而成。SE是单酯、双酯及三酯的混合物，改变其比例，其亲水性就发生变化，同时HLB值也可在1~16内范围变化。由于SE分子中同时存在性质相反的两亲性基团结构，且保持一定的均衡性，因此具有较好的降低表面张力的作用。 • 其最大特点是无毒、无味、无嗅、无刺激性，在体内能降解成脂肪酸和蔗糖，兼具营养价值。SE已被广泛用于食品、日用化学及制糖等工业。

17. 五）高分子型表面活性剂 • 这类表面活性剂的相对分子质量往往在数千以上，有时达数十万；分子内有极性和非极性部分，它又可分为非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子型。 • 聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚是非离子型： • 聚丙烯酸钠是阴离子型:

18. 聚-4-乙烯溴化十二烷基吡啶是阳离子型表面活性剂。聚-4-乙烯溴化十二烷基吡啶是阳离子型表面活性剂。 • 常用的水溶性高分子化合物，如蛋白质、树脂、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酰胺、聚乙二醇等，都是高分子表面活性剂。

19. 第二节表面活性剂的理化性质与生物性质 • 一、临界胶束浓度 • 表面活性剂在溶液中超过一定浓度时会从单体（单个离子或分子）缔合成为胶态聚合物，即胶束（或称胶团）。开始形成胶束的浓度称为临界胶束浓度 (critical micelle concentration) 或称临界胶团浓度，用CMC表示。当溶液中形成胶束后溶液的性质如渗透压、浓度、界面张力、摩尔电导等都存在突变现象，如图9-1[7，8]。

20. 现在认为胶束的大小范围相当窄，每个胶束约含有50~200个单体。例如十二烷基硫酸钠的胶束量在12000到40000之间，胶束量的大小随离子强度的增加而增大。现在认为胶束的大小范围相当窄，每个胶束约含有50~200个单体。例如十二烷基硫酸钠的胶束量在12000到40000之间，胶束量的大小随离子强度的增加而增大。 • 图9-1 胶态电解质溶液—十二烷基硫酸钠的性质

21. （一）胶束的形成、大小与形状 表面活性剂水溶液的浓度达到CMC值时，形成胶束。那么胶束是怎样形成的呢？ 在临界胶束浓度时水分子的强大凝聚力把表面活性剂分子从其周围挤开，迫使表面活性剂分子的亲油基和亲水基各自互相接近，排列成亲油基在内、亲水基在外的球形缔合体，即胶束。 因此胶束的形成并不是由于亲油基和水分子间的斥力或亲油基彼此间的Vander waals引力所致，而是受水分子的排挤所致 .

22. 通常，几十到几百个（50~200）表面活性剂分子形成一个胶束，胶束中表面活性剂分子的数目称为聚集数（n）。聚集数乘以表面活性剂的相对分子质量得相对胶束质量。胶束是表面活性剂的亚微观聚集体，是动态聚集体，即能迅速分解和重生。 在胶束形成的过程中，表面活性剂分子的热运动和胶束外部的亲水基之间的静电排斥都不利于胶束的形成。所以，增加亲油基、降低温度和加入无机盐都能使n增大，CMC值减小。不同类型的表面活性剂所形成的胶束有不同的形状，如下所述。

23. 1.离子型表面活性剂胶束 Hartley首先发现，浓度比临界胶束浓度稍大，并且无其它添加剂存在时，胶束为球状，见图9-2a。表面活性剂的烃链呈混乱状态指向球心，亲水基排列在球的表面，并吸引一些溶液中带有相反电荷的离子在其周围。光散射法对胶束的研究也证实了大于CMC值的一定浓度范围内，胶束呈球状，且缔合度不变。

24. 图9-2 离子型表面活性剂胶束

25. Debye根据光散射实验发现，在浓溶液中，胶束呈棒状，见图9-2b。表面活性剂的亲水基指向棒状胶束的表面，亲油基指向棒的内部。这种胶束使大量表面活性剂分子的烃链与水的接触面积减小，具有更高的热力学稳定性。浓度更大时，棒状胶团聚集成束，周围是溶剂，见图9-2c。McBain发现，浓度再大时，胶束合并为层状胶束，见图9-2d。水溶液中若存在无机盐，即使表面活性剂的浓度不大，胶束也总是棒状。Debye根据光散射实验发现，在浓溶液中，胶束呈棒状，见图9-2b。表面活性剂的亲水基指向棒状胶束的表面，亲油基指向棒的内部。这种胶束使大量表面活性剂分子的烃链与水的接触面积减小，具有更高的热力学稳定性。浓度更大时，棒状胶团聚集成束，周围是溶剂，见图9-2c。McBain发现，浓度再大时，胶束合并为层状胶束，见图9-2d。水溶液中若存在无机盐，即使表面活性剂的浓度不大，胶束也总是棒状。 • 若在表面活性剂浓溶液中加入适量的非极性液体，则可形成亲水基指向胶束内，烃链指向非极性液体的胶束，称为反胶束。

26. 2.非离子型表面活性剂胶束非离子型表面活性剂的亲水基多为聚氧乙烯基(CH2CH2O)n。该种表面活性剂不解离成离子，不同于离子型表面活性剂，因此形成的胶束形状也与离子型表面活性剂的胶束形状不同，聚氧乙烯基的聚合度较大时，常温下的胶束呈网状；升温时，聚氧乙烯基与水分子之间的氢键被破坏，发生失水，则胶束变为球状。2.非离子型表面活性剂胶束非离子型表面活性剂的亲水基多为聚氧乙烯基(CH2CH2O)n。该种表面活性剂不解离成离子，不同于离子型表面活性剂，因此形成的胶束形状也与离子型表面活性剂的胶束形状不同，聚氧乙烯基的聚合度较大时，常温下的胶束呈网状；升温时，聚氧乙烯基与水分子之间的氢键被破坏，发生失水，则胶束变为球状。

27. 浓度大的非离子型表面活性剂水溶液极粘稠。根据对聚氧乙烯壬基苯基醚CH3(CH2)7CH2C6H4O(C2H4O)17H浓溶液的粘弹性的测定，推测胶团互相接近而成网状结构，如图9-3a所示，水只存在于胶团间的薄层空间内。 • 3a 3b

28. Becher等测定了聚氧乙烯十二烷基醚CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2O)nH (n=8，12，23)水溶液的光散射和粘度等，研究胶束的形状，认为分子的聚集数不同时，胶束的形状也不同。聚集数大于150时，表面活性剂分子纵向排列成圆棒状胶束，如图9-3b所示。

29. 3.高分子型表面活性剂胶束一些高分子型表面活性剂，如聚醚HO(C2H4O)l(C3H6O)m(C2H4O)nH，其分子很长，在溶液中卷曲，聚氧丙烯基成为内核，聚氧乙烯基指向表面的胶束。如图9-4所示。3.高分子型表面活性剂胶束一些高分子型表面活性剂，如聚醚HO(C2H4O)l(C3H6O)m(C2H4O)nH，其分子很长，在溶液中卷曲，聚氧丙烯基成为内核，聚氧乙烯基指向表面的胶束。如图9-4所示。 • 图9-4 高分子型表面活性剂胶束图9-5 混合胶束 • （实线为在纸的水平面上，虚线为在纸的垂直面上）

30. 4.混合胶束若在胶束溶液中加入碳原子数为6以上的高级醇，则醇分子嵌入胶束的表面活性剂分子之间，形成如图9-5所示的混合胶束，胶束表面的总电荷不变，只是醇分子嵌入的部位使胶束的表面积扩大。因之电荷密度减小，同种离子间的斥力也减小，CMC值就增大。4.混合胶束若在胶束溶液中加入碳原子数为6以上的高级醇，则醇分子嵌入胶束的表面活性剂分子之间，形成如图9-5所示的混合胶束，胶束表面的总电荷不变，只是醇分子嵌入的部位使胶束的表面积扩大。因之电荷密度减小，同种离子间的斥力也减小，CMC值就增大。 • 由两种离子型表面活性剂所形成的混合胶束也与上述的胶束相似。

31. （二）外界条件对临界胶束浓度值的影响 • 1.温度对CMC值的影响离子型表面活性剂在水中的溶解度有限，随温度升高而缓慢增大，一般CMC值随升温略增大，这是因为升温使分子热运动加剧，不利于形成胶束。 • 非离子型表面活性剂则不然，澄清溶液加热至某一温度时溶液突然浑浊，表明温度升高使溶解度降低，CMC值降低。

32. 2.外加电解质对CMC值的影响 在表面活性剂溶液中加入强电解质能降低CMC值，一般对离子型表面活性剂的影响尤其显著，这是因为电解质离子与带相反电荷的表面活性剂离子之间存在静电作用。 3.外加有机物对CMC值的影响 在表面活性剂溶液中加入醇、酸、胺等有机物，对CMC值影响比较复杂。一般长链的极性有机物对表面活性剂的CMC值的影响显著。例如醇、酸、胺等化合物随烃链增长，使离子型表面活性剂的CMC值减小，而醇类对非离子型表面活性剂的CMC值影响恰好相反。

33. （三）临界胶束浓度的测定 由于表面活性剂的物理性质在临界胶束浓度附近的较小范围内会发生突变，所以利用此特性，可测定CMC值。测定方法有多种，下面只介绍二种常用的方法。 1.表面张力法表面活性剂水溶液的表面张力开始时随溶液浓度增大而急剧下降，当达到CMC值后，这种下降则变得缓慢或不再下降。因此，以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为CMC值，如图9-6所示。

34. 图9-6 庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系

35. 此法简便，最常用；可同时作吸附等温线；对表面活性大或小的表面活性剂，其测定的灵敏度相近，而其它一些方法（如电导法、渗透压法、折射法等）的灵敏度则随CMC值的增大而下降；不受无机盐的干扰；对离子型和非离子型表面活性剂都适用。此法简便，最常用；可同时作吸附等温线；对表面活性大或小的表面活性剂，其测定的灵敏度相近，而其它一些方法（如电导法、渗透压法、折射法等）的灵敏度则随CMC值的增大而下降；不受无机盐的干扰；对离子型和非离子型表面活性剂都适用。 • 当有少量极性有机物杂质（高表面活性的醇、胺、酸等）存在时，曲线往往在CMC值附近转折不明显，并出现最低点，因此不易测准CMC值。

36. 2.电导法 以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，准确性以后者为最好，因为浓度低时是直线，CMC值时摩尔电导率随浓度的平方根变化很大。曲线的转折点即为CMC值，如图9-7所示。

37. 图9-7 十二烷基磺酸水溶液的电导率与浓度的关系

38. 二、亲水亲油平衡值（HLB） • 表面活性剂是由亲水基团和亲油基团所组成，其亲水性和亲油性的强弱是影响表面活性剂性能的主要因素。 • 每一种表面活性剂都有一定的亲水基团具有亲水能力，并对亲油基团的亲油能力具有一定的平衡关系，这种关系称亲水亲油平衡值[9]。(Hydrophile-lipophile balance)即HLB值，是个相对值。

39. Griffin提出用HLB值来表示某些非离子表面活性剂的亲水性的大小。规定不含疏水基团的聚乙二醇HLB=20，而无亲水基的石蜡的HLB=0。并以下式计算其它非离子表面活性剂的HLB值。 可以看出，亲水基重量所占的比例越大时亲水性也愈大。 也有规定亲油性强的油酸的HLB值为1，而亲水性强的油酸钠的HLB值为18，由此可以相对地定出其他表面活性剂的HLB值。根据HLB值就可以大致估计该表面活性剂的用途。 HLB=

40. 非离子型表面活性剂的HLB值约处于1~20之间，离子型表面活性剂的HLB值约处于1~40之间。HLB值是指定数，它反映的是表面活性剂分子中两种基团的作用大小和平衡后的相互关系。表面活性剂的HLB值小则亲油性强，HLB值大，则亲水性强。 • HLB值大小可以确定乳剂的类型，HLB值小的油溶性乳化剂可形成W/O型乳剂；HLB值较大的水溶性乳化剂可形成O/W型乳剂，但HLB值不能说明乳化能力的大小。 • 混合乳化剂的HLB值，对非离子型表面活性剂可按组成乳化剂的各成分重量百分比加以计算。HLBA,B = HLBA·A% + HLBB·B%

41. 对于一个已知的或给定的油相，用不同HLB值的乳化剂将其乳化时，必有一个HLB值为最适HLB值，此时形成的乳剂最稳定。对于一个已知的或给定的油相，用不同HLB值的乳化剂将其乳化时，必有一个HLB值为最适HLB值，此时形成的乳剂最稳定。 • 常用表面活性剂的HLB值如表9-1。HLB的测定方法，参见有关文献。[8,9]

42. 化学组成 商品名称 HLB 油酸 1.0 脱水山梨醇三油酸酯 Span 85 1.8 脱水山梨醇硬脂酸酯 Span 65 2.1 脱水山梨醇单油酸酯 Span 80 4.3 脱水山梨醇单硬脂酸酯 Span 60 4.7 聚氧乙烯月桂酸酯-2 LAE-2 6.1 脱水山梨醇单棕榈酸酯 Span 40 6.7

43. 脱水山梨醇单月桂酸酯 Span 20 8.6 聚氧乙烯油酸酯-4 OE 4 7.7 聚氧乙烯十二醇醚-4 MOA 4 9.5 二[十二烷基]二甲基氯化铵 10.0 十四烷基苯磺酸钠 ABS 11.7 油酸三乙醇胺 FM 12.0 聚氧乙烯壬基苯酚醚-9 OP-9 13.0 聚氧乙烯十二胺-5 13.0

44. 聚氧乙烯辛基苯酚醚-10 TritonX-10(Tx-10) 13.5 聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯 Tween 60 14.9 聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯 Tween 80 15.0 十二烷基三甲基氯化铵 DTC 15.0 聚氧乙烯十二烷-15 15.3 聚氧乙烯脱水山梨醇棕榈酸单酯 Tween 40 15.6 聚氧乙烯硬脂酸酯-30 SE 30 16.0 聚氧乙烯硬脂酸酯-40 SE 40 16.7

45. 聚氧乙烯脱水山梨醇月桂酸单酯 Tween 20 16.7 聚氧乙烯辛基苯酚醚-30 Tx-30 17.0 油酸钠 钠皂 18.2 油酸钾 钾皂 20.0 十六烷基乙基吗啉基乙基硫酸盐 阿特拉斯G263 25~30 十二烷基硫酸钠 AS 40 [注]表中化学名称后的阿拉伯数代表氧乙烯基团数

46. 三、Krafft点与昙点 • （一）Krafft点[10] 对于离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠在水中的溶解度随温度变化曲线AKB，如图9-8。

47. 图9-8 十二烷基硫酸钠在水中的溶解度与温度关系

48. 可以看出随温度升高，其溶解度在某一温度K点急剧升高，转折点K对应的温度称克拉费特点(Krafft point)。 • 而此点对应的溶解度即为该离子型表面活性剂的临界胶团浓度（图中虚线对应浓度）。 • 当溶液中表面活性剂的浓度未超过溶解度时，在区域Ⅰ为溶液状态AK线以下；当继续加入表面活性剂时，则有表面活性剂析出，在区域ⅡAKB线以上；此时再升高温度，体系又成为澄明溶液，KB曲线以下（区域Ⅲ），但与Ⅰ相不同，相Ⅲ是表面活性剂的胶束溶液。

49. Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，Krafft点也是表面活性剂应用温度的下限，或者说，只有在温度高于Krafft点表面活性剂才能更好的发挥作用。 • 如十二烷基硫酸钠的Krafft点为8℃，而十二烷基磺酸钠的Krafft点为70℃，在室温条件下使用，前者作增溶剂为好，后者的Krafft点高就不够理想 .

50. （二）昙点（Cloud Point）[11] • 非离子型表面活性剂在水溶液中的溶解度随温度升高而下降，使溶液变浊，称此变浊温度为昙点（Cloud point），亦称浊点。 • 昙点是非离子型表面活性剂的特征值。此类表面活性剂的昙点在70~100℃，例如吐温20为90℃；吐温60为76℃；吐温80为93℃。吐温类产生昙点的原因是温度升高，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，水合能力下降，溶解度反而减小，溶液变浊出现昙点，冷却时氢键重新形成，又澄明。在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，则昙点越低；在碳氢链长相同时，聚氧乙烯链越长则昙点越高。