1 / 52

Ιστοσελίδες μαθημάτων

ΕΙΔΙΚΑ ΚΕΦΑΛΑΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Διάλεξη: ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ 11 -0 3 - 11 … Ι. Παπασιδέρη. Ιστοσελίδες μαθημάτων. http://kyttariki.biol.uoa.gr , http://multimedia.biol.uoa.gr. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΟΠΑΘΕΙΕΣ. Αλλαγή της κυτταρικής γεωμετρίας.

kay-foreman
Download Presentation

Ιστοσελίδες μαθημάτων

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ΕΙΔΙΚΑ ΚΕΦΑΛΑΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ • Διάλεξη: ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ • 11-03-11 • …Ι. Παπασιδέρη Ιστοσελίδες μαθημάτων http://kyttariki.biol.uoa.gr, http://multimedia.biol.uoa.gr

  2. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΟΠΑΘΕΙΕΣ Αλλαγή της κυτταρικής γεωμετρίας

  3. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) • Σε όλες τις φυλετικές ομάδες • Συχνότητα 1:3.000 γεννήσεις (Β. Ευρ) Σφαιροκύτταρα • Επικρατής (75%) ή υπολειπόμενη (αSp, 4.2, γονίδια/κλινική σοβ.)

  4. Κλινική εικόνα “MildHS”-20%: compensated (αντισταθμιστική) hemolysis, min spherocytosis, nl Hb, <6% RET, mild splenomegaly-undetected until adulthood “ModerateHS”-60%: hemolysis, spherocytosis, 80-110g/L Hb, >8% RET, splenomegaly “SevereHS”-10%: hemolysis, 60-80 g/L Hb, spherocytosis, >15% RET, splenomegaly-περιστασιακές μεταγγίσεις Απειλητικές για τη ζωή αναιμίες (3-5%),τακτικές μεταγγίσεις. υπολειπόμενη HS ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) Συμπτώματα:αναιμία δικτυοερυθροκυττάρωση ίκτερος σπληνομεγαλία

  5. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) • Διάγνωση • οικογενειακό ιστορικό • OFT • επίχρισμα • συμπτώματα • αύξηση του MCHC (κυτταρική αφυδάτωση) • Αντιμετώπιση • σπληνεκτομή σε παιδική ηλικία • μεταγγίσεις (10% σε τακτική βάση) • παροχή rEpo

  6. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) Οι μεμβρανικές βλάβες στην HS επηρεάζουν το πλήθος των «κάθετων» αλληλεπιδράσεων ανάμεσα στη λιπιδιακή διπλοστοιβάδα και το MSk Ελαττωματική αγκυροβόληση Μειωμένη μεμβρανική συνοχή Απώλεια μεμβρανικής επιφάνειας (Αn & Mohandas, Br.J.Haematol., 141(3):367, 2008)

  7. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) Ανεπάρκεια σε οποιαδήποτε διαμεμβρανική (Β3, RhAG) ή περιφερική (ank, 4.2) πρωτεΐνη πρόσδεσης προκαλεί HS γονίδια band 3 SLC4A1 RhAG RH, RHAG ankyrin ANK1 protein 4.2 EPB42 spectrin SPTB, SPTA1 (Αn & Mohandas, Br.J.Haematol., 141(3):367, 2008)

  8. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) Loss of membrane surface area (severity of anemia) Discocytes  stomatocytes  spherocytes Unable to traverse the spleen

  9. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) Loss of membrane-surface area (Gallagher PG; Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2005;13-18)

  10. (L. Bruce, Blood Cells Mol. Dis, 2006) ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) Human 4.2(-)HS  CD47 (80%-) Mouse ank(-)HS  (-) Rh, (-)RhAG

  11. ANK1(-)HS 60% ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) • Επικρατής HS, de novoμεταλλαγές (ΦΤ γονείς) (επικρατείς ή όχι) • Δεν έχει βρεθεί ομοζυγωτία στον άνθρωπο • Mildto severeclinical severity • SDS-PAGE: Συνδυαστική ανεπάρκεια ank/Sp/4.2 «Ιδιωτικού τύπου» αλλοιώσεις (σπάνια επανεμφάνιση ίδιας μεταλλαγής), σε όλο το εύρος της πολυπεπτιδικής αλυσίδας.

  12. SPTB(-)HS 15-20% • Συνήθως επικρατής HS (a:β, 3:1), ή de novo • Κλινική εικόνα: μέτρια-σοβαρή • 20 διαφορετικές μεταλλαγές HS/ετεροζυγωτία/εκτός του β17 • Ασταθή πεπτίδια β-σπεκτρίνης • SDS-PAGE μείωση μεμονωμένη • β-σπεκτρίνη Kissimmee(TGG  CGG, Αrg202His), τροποποιεί τη σύνδεση με 4.1R ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) SPTΑ1(-)HS Υπολειπόμενη HS, Σοβαρή κλινική εικόνα Ομοζυγωτία/πιθανόν θανάσιμη (ποτέ στον άνθρωπο)

  13. SLC4A1(-)HS 15-20% ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) • ΜανιταρόσχημαRBC’s/ποικίλα - EπικρατήςHS – Mέτρια σοβαρότητα • Σε όλο το εύρος της πρωτεΐνης (cyt/TM) • SDS-PAGE: 20-40% μείωση της ζώνης-3 (δευτερογενώς της 4.2, CD47) Mειώνεται η σταθερότητα μεμβράνης (όχι απαραίτητα η ανταλλαγή) • 3 περιπτώσεις ομοζυγωτίας στον άνθρωπο (viable) Β3 Coimbra-Western: ίχνη Β3, απουσία/μεγάλη (-) 4.2, G3PD,Sp, ank1 κλπ

  14. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) SLC4A1(-)HS Μείωση και στους συνδέτες της ζώνης-3

  15. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) Μεταλλαγές Β3 καιασθένειες (γενικά) (1) Red cell-specific disease: HS, SAO, Hst (2) Kidney-specific disease: Distal Renal Tubular Acidosis (dRTA) Defective acid secretion to urine by the α-intercalated cells Metabolic acidosis, hypokalaemia, metabolic bone disease Άπω νεφρική σωληναριακή οξέωση (dRTA)Διαταραχές της έκκρισης οξέος στα ούρα από τα α-ενδιάμεσα κύτταραΜεταβολική οξέωση, υποκαλιαιμία, μεταβολικήασθένεια των οστών

  16. 1st homozygous individual (Ribeiro et al., Blood, 2000) Near lethal, Anemic, HS*/dRTA, traces B3, Most dRTA mutations of B3 do not cause RBC phenotype due to the presence of GpA (Williamson & Toye, BCMD, 2008)

  17. 5% EPB42(-)HS ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) • Υπολειπόμενηαιμολυτική αναιμία (όχι τυπική HS)/μέτρια αναιμία • Συνήθως σε ομοζυγωτία ή σύνθετη ετεροζυγωτία (ασυμπτωματική στην απλή ετεροζυγωτία) • SDS-PAGE: ολική έλλειψη, λιγότερο εκτεταμένοι σκελετοί • Σπάνια σφαιροκύτταρα (ovalocytes, stomatocytes, ογκώδη RBCs, διάφορες μορφολογικές τροποποιήσεις), OFT σχεδόν φυσιολογικό 4.2(-) (Β3-complex)  CD47 (Rh-complex) (δευτερογενής (-)) • 7 μεταλλαγές στην NH2-περιοχή του μορίου (ζώνη 3) • 4.2 Νippon (GCTACT, Ala42Thr) είναι συχνή στην Ιαπωνία (Ιταλία)

  18. 1% Rh deficiency ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) Παλιότερα: Rh null syndrome = “άτυπη HS” Απουσία ή μεγάλη μείωση RhAG Mild to moderate hemolytic anemia Between stomatocytes and spherocytes Το Rh-complex συνεισφέρει στις μηχανικές ιδιότητες της μεμβράνης (association with ankyrin, 4.2) (Nicolas et al., Transf Clin Biol 13:23, 2006)

  19. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) ΑDD2(-)HS β-adducin, JC (Sp/actin) ΚΟ σε ποντικό: αυξημένη οσμωτική ευθραυστότητα, σφαιρο- και ελλειπτοκύτταρα Θυμίζει την Σφαιροκυτταρική Κληρονομική Ελλειπτοκυττάρωση Υπολειπόμενη Περιστασιακά στον άνθρωπο

  20. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) Περίπου στο 10% των φορέων HS δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί η μοριακή βλάβη

  21. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) • Κυρίως οι σπληνεκτομημένοι • Σπληνική φαγοκυττάρωση • Eπιταχυνόμενη γήρανση στην HS 0,25μm 0,35μm (Reinhardt et al., 2001; BCMD 27:399)

  22. C b8 Hb ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) Συχνότερες δευτερεύουσες πρωτεϊνικές μεταβολές: • παλλιδίνη (b4.2) 90% • actin (b5) 40% • G3PD (b6) 40% • band 8 65% • hemoglobin (Hb)* >85% • IgG’s 80% 25% HS = sorcin 37% HS = cyt peroxiredoxin-2 (Rocha et al., BCMD, 2008) (Margetis P, Antonelou M, Karababa F, Loutradi A, Margaritis LH, Papassideri I, 2007; BCMD 38:210)

  23. 75% of ghosts C 65% of ghosts 55% of skeletons (HMW) oxyblot analysis anti-Hb ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) (Margetis P, Antonelou M, Karababa F, Loutradi A, Margaritis LH, Papassideri I, 2007; BCMD 38:210)

  24. Fc-receptors 0.25μm Hb Met-Hb IgGs ερυθροφαγοκυττάρωση M 0.35μm (Reinhargt et al., 2001; Blood Cells Molec. Dis., 27:399) ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) MCHC (Margetis P, Antonelou M, Karababa F, Loutradi A, Margaritis LH, Papassideri I, 2007; BCMD 38:210)

  25. Cyt/n/Ca++ Ποικιλότητα Lipid Raft πρωτεϊνών (-) ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΣ) Τροποποίηση/βλάβη διεργασιών που ελέγχονται από Ca++ή LRστην HS (κυτταρική σηματοδότηση κλπ) (Margetis P, Antonelou M, Karababa F, Loutradi A, Margaritis LH, Papassideri I, 2007; BCMD 38:210)

  26. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) Συχνότητα εμφάνισης: 1/5.000-1/10.000 2% malaria regions(west Africa) ΗΕ Κυρίως επικρατής – σπάνια de novo

  27. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) Κλινική και γενετική ετερογένεια (asymptomatic to hydrops fetalis) 10% patients: moderate to severe anemia Heterozygous: asymptomatic HE Homozygous or compound heterozygous: mild to severe HE (“HPP” hereditary pyropoikilocytosis)

  28. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) Ελλειπτοκυτταρικός μετασχηματισμός RBCs elliptocytes Ο βαθμός της αιμόλυσης δεν συσχετίζεται με το % των ελλειπτοκυτ. Poikilocytes, fragmented RBCs Severe anemia (Αn & Mohandas, Br.J.Haematol., 141(3):367, 2008)

  29. Ελλειπτοκυτταρικός μετασχηματισμός ή/και μεμβρανική θραύση RBCs με μειωμένη επιφανειακή έκταση Απομάκρυνση από την κυκλοφορία μέσω του σπλήνα (σπληνεκτομή) ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) Μηχανική αστάθεια μεμβράνης The severity of the disease is directly related to the extent of the decrease in membrane mechanical stability (S) • έντονη διάσπαση του σκελετικού δικτύου και μείωση των SpT

  30. 2 Junctional complex 1 Self-association site 4.1R β adducin α dematin β-spectrin α-spectrin 4.1R tropomodulin tropomyosin actin protofilament ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) Εξασθένιση των «οριζόντιων» αλληλεπιδράσεων Μειωμένη μηχανική σταθερότητα μεμβράνης (Αn & Mohandas, Br.J.Haematol., 141(3):367, 2008)

  31. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) Αυτοσυγκρότηση Sp (95% of all HΕ cases) • Στην ΗΕ ο παθολογικός παράγοντας δεν είναι η μειωμένη σύνθεση Sp (HS), αλλά τροποποιήσεις της που παρεμποδίζουν τον τετραμερισμό • Θέση αυτοσυγκρότησης ετεροτετραμερούς (περιοχή τετραμερισμού) (ή πλησίον αυτής) • SpT SpD, μειώνει τη δομική σταθερότητα των σκελετών • Οι μεταλλαγές διασπούν το ζευγάρωμα των α-ελίκων (Pro, Gly)

  32. Sp Oran ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) Oι μεταλλαγές της αυτοσυγκρότησης εμφανίζουν σαφή ομαδοποίηση και οριοθέτηση • Θέση αυτοσυγκρότησης (α1-α8, β15-β17) • Η απόσταση της μεταλλαγής από τη θέση τετραμερισμού είναι αντιστρόφως ανάλογη της κλινικής σοβαρότητας • Η οριοθετημένη περιοχή εμπλέκεται στην εγκαθίδρυση των • μηχανικών ιδιοτήτων του σκελετού (ελαστικότητα και σταθερότητα) • 20 aHE μεταλλαγές, λιγότερες οι β-ΗΕ

  33. HE C C C SpT SpD ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) Ο βαθμός της διατάραξης της αυτοσυγκρότησης της Sp είναι ανάλογος της κλινικής σοβαρότητας της ΗΕ

  34. β17 ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) ΗΕ – SPTA1 Πλήθος μεταλλαγών, ΝΗ2 α-Sp, αυτοσυγκρότηση Επικρατής-65% of HE cases SDS-PAGE: (-)Sp σε σοβαρή ΗΕ, αLELYαλληλόμορφα ΗΕ – SPTΒ Συμπυκνωμένες, COOH β-Sp, αυτοσυγκρότηση Επικρατής -30% of HE cases Ετεροζυγωτία: μέχρι σοβαρή κλινική εικόνα (ομοζυγ.hydrops fetalis) SDS-PAGE: (-)Sp σε σοβαρή ΗΕ, truncated variants • Δεν έχουν ανιχνευθεί β-αλληλόμορφα χαμηλής έκφρασης

  35. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) ΗΕ – 4.1R Ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία 4.1R 5% of HE cases • Eπικρατής, ήπια/ασυμπτωματική ΗΕ (σε ετεροζυγωτία) • Περίπου 10 διαφορετικές μεταλλαγές (σπάνια ομοζυγωτία, (-)) • Πολυάριθμα (100%) και ευσχημάτιστα ελλειπτοκύτταρα • Μεταλλαγές στα κωδικόνια έναρξης της ΜΦΡ και στην περιοχήSp/Actin σοβαρό κλινικό φαινότυπο και (-)Sp/actin • Mεταλλαγές στην COOH-περιοχή: ήπια ΗΕ 70Kb έλλειψη σε γονίδιο πρωτεϊνών της μεμβράνης

  36. Εξασθενημένο Sp-actin junctional complex decreased membrane mechanical stability ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) ΗΕ – 4.1R • Δευτερευόντως, σημαντική μείωση της GpC και της p55 (70%) Ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία 4.1R

  37. GpC p55 4.1R β Adducin α Dematin 4.1R Tropomodulin Tropomyosin actin protofilament ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΕΛΛΕΙΠΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗΕ) GpC(-)HE (φαινότυπος Leach) • Ολική ανεπάρκεια δευτερευουσών γλυκοφορινών(GpC/GpD) • Aνεπάρκεια 4.1Rκαι p55από τη μεμβράνη (σύμπλοκο 4.1/GpC/p55 γειτονικά στο σύμπλοκο ζεύξης) • Ελλειπτικές ή μη-ελλειπτικές μεταλλαγές • Άλλες παραλλαγές είναι ασυμπτωματικές: Gerbich, Yus, Webb (ανεπάρκεια φυσιολογικών πρωτεϊνών αλλά αναπλήρωση από μεταλλαγμένες αντίστοιχες). Αυτές οι μεταλλαγές δεν επιδρούν στην cyt περιοχή

  38. Υπερενυδατική Κληρονομική Στοματοκυττάρωση (ΥΚΣ 1/100.000, dominant inheritance Μη-αναπληρούμενη αιμολυτική αναιμία (moderately severe  severe) ,    ΔΕΚ, έντονη μακροκυττάρωση Stomatocytes: major feature of RBC morphology on blood smears (πολυάριθμα και τυπικά) • Αυξημένη σφαιρικότητα λόγω αύξησης όγκου (χωρίς αύξηση της κυτταρικής επιφάνειας), • Αυξημένη κυτταρική ενυδάτωση (MCV) • μειωμένη MCHC • αυξημένη οσμωτική ευθραυστότητα (≠ HS)

  39. Splenectomy: αντενδείκνυται λόγω φλεβικών                            θρομβοεμβολικών επιπλοκών Υπερενυδατική Κληρονομική Στοματοκυττάρωση (ΥΚΣ Spleen sequestration of stomatocytes Mechanistic basis of OHS: Αδυναμία να ρυθμίσουν την ομοιόσταση κατιόντων Stomatocytes: σημαντική αύξηση της περιεκτικότητας σε σύνολο κατιόντων λόγω αύξησης του ενδοκυτταρικού Να+, με αποτέλεσμα την αύξηση του όγκου των κυττάρων Mοριακή βάση??????????

  40. Υπερενυδατική Κληρονομική Στοματοκυττάρωση (ΥΚΣ Έντονη ανεπάρκεια στοματίνης (7.2b, LR), αλλά παραδόξως δεν βρέθηκαν ποτέ μεταλλαγές στο γονίδιο ΕΡΒ72 (αίνιγμα για 24 χρόνια) Στο σκύλο OHS: φυσιολογική στοματίνη Στόχευση γονιδίου στον ποντικό: όχι στοματοκυττάρωση • Άρα, η μείωσή της ίσως αποτελεί δυτερογενή συνέπεια βλάβης σε άλλο συστατικό με το οποίο η στοματίνη αλληλεπιδρά, πιθανόν ρυθμιστικά

  41. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΟΠΑΘΕΙΕΣ Αύξηση κυτταροπλασματικού ιξώδους

  42. Αφυδατική Κληρονομική Στοματοκυττάρωση (ΑΚΣ) Προηγούμενη ονομασία: Hereditary xerocytosis Red cell membrane transport defect, cation homeostasis, cell water content καθαρή περιεκτικότητα σε κατιόντα  cell water content   cell volume  net cation content   cell water content   cell volume Σπάνια: 1/50.000γεννήσεις (10-20x πιο σπάνια από HS) • Επικρατής κληρονομικότητα

  43. Αφυδατική Κληρονομική Στοματοκυττάρωση (ΑΚΣ) Μόνη της ή μέρος ενός νέου πλειοτροπικού συνδρόμου που περιλαμβάνει συγγενή ψευδοϋπερκαλιαιμία (μη-αιμολυτική ασθένεια με αύξηση των επιπέδων K+ στο πλάσμαRT) και οίδημα • Το υπεύθυνο γονίδιο έχει χαρτογραφηθεί στη θέση 16q23-qter (όπως και της ΣΨ) Well-compensated anemia, borderline macrocytosis, mild to moderate enlarged spleen Blood smears: usually less than 10% stomatocytosis RBC dehydration, increase in MCHC, decreased osmotic resistance

  44. Ηereditary Stomatocytosis and Band 3 (L. Bruce, BCMD 2006, 36:331) • Tακατιόντα διαρρέουν διαμέσου της ζώνης 3 η οποία μετατρέπεται από ανιοντοανταλλάκτη σε κανάλι κατιόντων • Υπάρχει ένας αριθμός διαφορετικών μοριακών οδών  HSt

  45. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΟΠΑΘΕΙΕΣ Αλλαγή στη μεμβρανική παραμορφωσιμότητα

  46. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗO) Noτιοανατολική Ασιατική Οβαλοκυττάρωση (Southeast Asian Ovalocytosis, SAO) • Koινή (5-25%) σε περιοχές ενδημικές της ελονοσίας • (Μαλαισία, Ν.Γουινέα, Φιλιππίνες) Protection against all forms of malaria

  47. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗO) Infected RBCs

  48. ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗO) Οβαλο- στοματοκυτταρικός μετασχηματισμός RBC’s (σφαιρικά ελλειπτ.) elliptocytes ovalocytes

  49. Μεμβράνες οβαλοκυττάρων: πολύ δύσκαμπτες και μηχανικά «υπερσταθερές» Παρεμπόδιση εισβολής παρασίτου Plasmodium falciparum(??) Ήπια αιμόλυση????? ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗO) Επικρατής κληρονόμηση βλάβης Μέχρι σήμερα έχει βρεθεί μόνο σε ετεροζυγωτία -ασυμπτωματική (ή σπάνια, ήπια αιμόλυση) (Homozygosity may lead to embryonic or fetal lethality)

  50. SAO (Williamson & Toye, BCMD, 2008) ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ (ΗO) Σε όλες τις περιπτώσεις SAO μόνο μία μεταλλαγή έχει βρεθεί: • Έλλειψη 27nt στο γονίδιο SLC4A1, με αποτέλεσμα την έλλειψη 9αα (400-408) στη συνδετική περιοχή ανάμεσα στο cyt και TM1 Εισάγεται στη μεμβράνη, αλλά ελαττωματική αναδίπλωση / αυτοσυγκρότηση • Απώλεια κατιόντων, ελαττωματική μεταφορά ανιόντων, αυξημένος ολιγομερισμός ζώνης 3,αυξημένη φωσφορυλίωση Tyr

More Related