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肿瘤免疫

肿瘤免疫. 抗菌素 疫苗. 病原体. 抗肿瘤药. 化疗药. 肿瘤. 免疫治疗. 1909 年 Ehrlich 提出免疫监视的概念. 1967 年 Burnet 提出免疫监视学说. 突变细胞 表达新抗原的异己成分. 识别并杀伤. 免疫系统. 肿瘤. 存在与否 性质特点. 抗原. 诊断治疗. 肿瘤免疫学. 免疫系统对肿瘤细胞的作用. 肿瘤细胞如何逃逸免疫监视. 一 . 肿瘤抗原. 定义：细胞癌变 过程中 新出现 的抗原. 以及 过度表达 的抗原物质. 的总称. 新的蛋白质. 蛋白的 特殊降解产物.

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Presentation Transcript

  1. 肿瘤免疫

  2. 抗菌素 疫苗 病原体 抗肿瘤药 化疗药 肿瘤 免疫治疗

  3. 1909年 Ehrlich 提出免疫监视的概念 1967年 Burnet 提出免疫监视学说 突变细胞 表达新抗原的异己成分 识别并杀伤 免疫系统 肿瘤

  4. 存在与否 性质特点 抗原 诊断治疗 肿瘤免疫学 免疫系统对肿瘤细胞的作用 肿瘤细胞如何逃逸免疫监视

  5. 一. 肿瘤抗原 定义：细胞癌变过程中新出现的抗原 以及过度表达的抗原物质 的总称 新的蛋白质 蛋白的特殊降解产物 基因突变或重排使蛋白结构发生改变 产生机制 隐蔽的抗原表位暴露 多种膜蛋白分子的异常聚集 胚胎抗原或分化抗原的异常高表达

  6. （一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类 肿瘤特异性抗原： （Tumor specific antigen , TSA) 肿瘤细胞特有，正常细胞不存在 肿瘤相关抗原： （Tumor associated antigen , TAA) 正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高

  7. （二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类 1. 理化因素诱发的肿瘤抗原 化学致癌剂或辐射 基因突变 特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性 同一致癌剂 不同个体甚至不同部位 不同特异性

  8. 2. 病毒诱发的肿瘤抗原 EB病毒 鼻咽癌、B细胞淋巴瘤 宫颈癌 人乳头状瘤病毒 肝癌 乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV） 人嗜T淋巴细胞病毒1（HTLV-1） T细胞白血病 多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒

  9. 由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原 （病毒肿瘤相关抗原） 特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。

  10. 3.自发性肿瘤 环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似2 举例： 突变的Ras基因编码蛋白（p21） 癌基因或突变型抑癌基因 突变的抑癌基因编码蛋白（p53） 染色体易位产生的融合蛋白（p210） 静止基因 正常状态下是静止的，在恶性细胞中被激活而异常表达，并被T细胞识别 黑色素瘤抗原编码基因 MAGE1-12 MAGEBAGEGAGE

  11. 4.胚胎抗原、分化抗原 胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现 甲胎蛋白（AFP）：肝癌 癌胚抗原（CEA）：结肠癌 Pmel17/gp100 酪氨酸酶 Melan-AMART-1 分化抗原：如在恶黑中异常表达的黑色素细胞分化抗原

  12. 二. 机体抗肿瘤免疫机制 非特异性免疫： 巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞 体液免疫 细胞免疫 特异性免疫

  13. (一）体液免疫机制 1. CDC、ADCC、调理作用： 通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞 介导杀伤肿瘤细胞

  14. 2. 封闭抗体： 抑制： 与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原 如 p185可抑制增殖、转铁蛋白受体可抑制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移 增强抗体： 封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用

  15. （二）细胞免疫机制 1. T细胞 肿瘤细胞的MHC I类分子递呈 CD8+ CTL 肿瘤Ag 脱落后由APC摄取、MHC II类分子递呈 CD4+ Th

  16. 直接杀伤 CD8+ CTL 分泌多种细胞因子 IFN-、TNF CD4+ Th 释放CK如IL-2：激活CTL、NK、巨噬细胞 释放IFN-、TNF：促进MHC I类表达、 有利于直接杀伤 促进B细胞活化、增殖、分化 少数可直接杀伤肿瘤细胞

  17. （三）非特异性免疫 1. NK细胞 不依赖抗体或补体、不需预先活化、 无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞 通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别 特异性免疫应答的效应阶段（ADCC）

  18. 2、 T细胞 3、自然细胞毒细胞

  19. 4. 巨噬细胞 作为APC，激活T 活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞 巨噬细胞杀伤肿瘤： 吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤

  20. 三. 肿瘤免疫逃逸机制 （一）与肿瘤有关的因素 1. 抗原缺失或抗原调变 遗传不稳定性 突变或丢失 免疫原性极弱 抗原调变( antigenic modulation ) 免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗 原表位减少或丢失，从而逃避杀伤

  21. 2. MHC I类分子表达减少 3. 缺乏协同刺激分子：B7、ICAM-1、LFA-1 4. 漏逸：肿瘤迅速生长超越机体清除能力 5. 肿瘤导致的免疫抑制： 分泌某些CK（如TGF-、IL-10） 营造局部免疫豁免（如高表达Fas L破坏免疫细胞）

  22. （二）与宿主有关的因素 免疫功能低下或缺陷 免疫抑制 免疫耐受状态

  23. 四. 肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则 （一）免疫诊断： 肿瘤抗原 激素 癌基因 肿瘤标志物 AFP： 肝癌 CEA：直肠结肠癌 CA199：胰腺癌 放射核素标记肿瘤单抗：放射免疫显像

  24. （二）免疫治疗 1.主动免疫治疗 激发机体抗肿瘤免疫应答 非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑 瘤苗 抗原疫苗 多肽疫苗 抗独特型抗体作疫苗 特异性：肿瘤疫苗

  25. 2.被动免疫疗法 LAK TIL 过继免疫疗法 抗体导向疗法：单抗偶联效应分子（毒蛋白、核素、抗癌药物等） 基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、双特异性抗体

  26. 3. 基因治疗： 向癌细胞导入MHC I类、B7、TAP等基因

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