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基因与个性化医疗

基因与个性化医疗. 卢大儒 复旦大学生命科学学院 上海市遗传学会. 严峻的 ADR 现实. 据报道，近年来在中国各级医院的住院病人中，每年至少有十九万二千人是死于药品不良反应（ ADR ），抗菌素占药物不良发应的第一位。中国每年有 8 万人死于抗生素滥用！中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一。 美国每年因药物使用不当造成的死亡人数达到十万多人（两百万 ADR ）。. 目前世界各国住院病人药物不良反应发生率为 10 ％ -20% ，其中的 5% 出现致残、致畸、致死、住院时间延长等严重后果。 住院死亡人数中有 3.6 ％ -25% 是吃药吃死的（药源性致死）

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基因与个性化医疗

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  1. 基因与个性化医疗 卢大儒 复旦大学生命科学学院 上海市遗传学会

  2. 严峻的ADR现实 • 据报道，近年来在中国各级医院的住院病人中，每年至少有十九万二千人是死于药品不良反应（ADR），抗菌素占药物不良发应的第一位。中国每年有8万人死于抗生素滥用！中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一。 • 美国每年因药物使用不当造成的死亡人数达到十万多人（两百万ADR）。

  3. 目前世界各国住院病人药物不良反应发生率为10％-20%，其中的5%出现致残、致畸、致死、住院时间延长等严重后果。目前世界各国住院病人药物不良反应发生率为10％-20%，其中的5%出现致残、致畸、致死、住院时间延长等严重后果。 • 住院死亡人数中有3.6％-25%是吃药吃死的（药源性致死） —悲哀的是，许多患者家属还认为病人是生病致死的，而不知是“药”死的

  4. 无效用药和有害用药 • 药物治疗希望解决安全和有效两个前提。实际上，很多人在有效性方面属于无效用药，或者疗效较差； 而在用药安全性方面，屡屡出现各种不良反应，不少为毒害作用，甚至导致死亡。

  5. 抗菌素导致耳聋 • 据调查，一九九零年中国有聋哑儿童一百八十二万多人，其中因滥用抗生素而引起药物中毒性耳聋的患儿就有逾百万之众，且这种态势仍以每年四万人的速度增长。药物性耳聋的遗传性非常明显，有人祖孙三代竟有１７人因抗菌素而致聋 ，然而他们仍然在重蹈覆辙。

  6. 抗肿瘤药物不能杀死肿瘤 肿瘤的治疗主要采用手术治疗、化学药物治疗、放射治疗和生物治疗等策略。其中大多数患者在进行手术切除肿瘤以后基本上要采用化疗。血液肿瘤则以化疗为第一手段。 同样的肿瘤，同样的化疗方案，一部分人有效，另外一些人无效，产生肿瘤耐药，有一部分人起初对化疗敏感，治疗一段时期后产生肿瘤耐药。肿瘤没杀死，而正常组织倒被摧跨了。

  7. 抗菌素难以抵抗耐药菌 自从青霉素发明以来，人类征服细菌感染有了强大的武器。可惜，道高一尺，魔高一丈，好景不长，抗菌素耐药菌很快就产生了，而且不断扩展。现在，人类虽然发明了越来越多的抗菌素，细菌危害人类的势头难以抑制。 喹诺酮类抗生素耐药率达60%-70%；肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”；耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌除万古霉素外已经无药可治；

  8. 化疗药物引起的中毒和休克 苏州某著名医院最近引发了一场医疗纠纷：一位患有妇科肿瘤的病人在接受常规化疗时，突然死亡。经过检查，确定为化疗药物敏感中毒导致死亡。这种药物敏感中毒事情，文献记载比例约0.1。 如果该医院能够在患者化疗前进行药物代谢检查，或许就不会发生这样的悲剧了。

  9. one drug fits all? 对症下药的局限性 以病为本到以人为本 大方向的正确性与个人具体结合 中医的医疗价值观

  10. 基因 Genotype Height Environmental Factors diet / smoking / comedications Weight Age elderly children neonates Interindividual Variability in drugReactions Disease Process Concomitant Disease Sex

  11. 个体化医疗的相关因素 • 药物的质量、纯度、产地、剂型、厂家 • 性别：男，女 • 年龄：成人，儿童 • 其他疾病：相互作用 • 其他药物：药物相互作用及基因表达 • 生理状态：怀孕？ • 饮食状况，生活环境 • 疾病分类：不同亚型 • 遗传因素； 基因多态性/基因转录/基因突变

  12. 研究由于遗传背景的不同导致其对药物反应差异的学科称为药物遗传学（ pharmacogenetics）。 研究群体间遗传变异所导致的药物反应的差异，通过研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，重点研究与药物副作用相关的基因及其表达。

  13. 药物遗传学(pharmacogenetics) • 70年前，Synder 苯基硫脲（PTC）味盲； • 二战期间，抗疟疾药物喹啉导致溶血，G6PDH基因缺陷； • 异烟肼治疗肺结核失败源于NAT基因变异。 • 50年前，提出了pharmacogenetics概念。 个体的遗传差异对药物的安全和疗效影响。 • HGP发展， 延伸到： pharmacogenomics

  14. Father of Pharmacogenetics Sir Archibald Garrod (1858-1936)

  15. Malignant Hyperthermia (MH) • 恶性高热（malignant hyperthermia） 是麻醉时发生的一种并发症。 • 当患者使用全身性吸入麻醉剂（乙醚、甲氯氟烷、黄丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉剂时，出现体温升高（可达摄氏42度）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、了中出现肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等变化

  16. Pharmacogenomics(药物基因组学) – 是更为广义的概念，是在整个基因组层面上研究药物反应的差异；还包含将人类基因组学的技术（如基因序列分析、大规模的基因表达分析和生物信息学）用于临床药物的开发和试验，其目的是为了检测、诊断和治疗导致疾病的遗传因素。

  17. Pharmacogenetics & Pharmacogenomics EMEA1 definition: Pharmacogenomics applies genomic information to drug design, discovery and clinical development, reflecting the state or responses at cellular, tissue, individual or population levels. PWG definition: Pharmacogenetics:the study of DNA sequence variation as it relates to differential drug response. Pharmacogenomics: the study of the genome and its products (including RNA and protein) as it relates to drug discovery and development. • Lilly Definitions: • Discovery Genetics utilizes genetic information to improve target identification/ verification and MOA testing. • Pharmacogenomicsutilizes gene based information to predict, assess and evaluate drug response. 1- The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

  18. 基因与疾病 • 基因与人类的疾病密切相关. • 遗传病、肿瘤、心脑血管多基因病、传染病等除外伤以外的疾病的发生发展和治疗均和基因有密切关系； 基因病的认识逐渐统一。

  19. 2002年人类基因组计划(HGP草图绘制已经成功，功能基因组研究将为疾病的预防，诊断和治疗奠定基础。2002年人类基因组计划(HGP草图绘制已经成功，功能基因组研究将为疾病的预防，诊断和治疗奠定基础。

  20. SNP (Single Nucleotide Polymorphism) 单核苷酸多态性是人类基因组中最常见的基因多态性，是继RFLP, STR之后的第3代遗传学标记, 是个体差异的最基本因素，是功能基因组学、 疾病基因组学、药物基因组学和环境基因组学研究重要内容。 人基因99％相同，人约有300万个SNP

  21. “HapMap”计划 • 国际人类基因组单倍型图计划，简称“HapMap”计划的实施（2003－2005）。该计划的目标是构建涵盖世界上各大种族的人类基因组DNA序列中SNP多态性位点及其单倍型图。在HapMap计划完成之际，它将成为当今最全面和最丰富的人类基因组SNP资源库，将为疾病遗传易感性、个性化医疗研究提供丰富的信息,

  22. 药物的遗传因素 • 基因转录组水平 直接从基因转录和蛋白表达水平，检测药物的有效性和毒副作用。具有直接的优点。如对肿瘤化疗，单抗药物的选择。 但是靶标复杂，常常无法通过外周血检测。 • 蛋白质组水平：基因转录翻译的延伸和发展 • 基因组水平 • 多态性：最早期、最根本的药物个性化预测。主要由人基因组SNP，STR等决定，能够预测。 • 基因突变：肿瘤细胞的基因突变与靶向药物

  23. 0% • 10% • 20% • 30% • 40% • 50% • 60% • 70% • 80% • 90% • 100% 遗传是药物疗效的主要决定因素 保泰松 安替匹林 阿司匹林 双香豆素 遗传因素 异戊巴比妥 水杨酸钠 锂 非遗传因素 二苯海因 糖尿病EO 冠心病 原发性高血压病 心肌梗死 (男) 乳腺癌 糖尿病 LO

  24. 药物安全和有效性的影响因素 有效性： 药物前体因为代谢而激活； 药物与靶细胞的结合能力 药物与药靶的结合和活性 活性药物被代谢，降解和排出 安全性 药物在体内的代谢，降解和排出 药物在体内的非特异性结合和活性

  25. 化学药物在体内的代谢和命运 输入泵 输出泵 代谢－多态性 药物受体 X= 药物 肝脏 X X X-OH 肠 X-OSG X X X 信号转导 靶细胞

  26. 结构基因 大部分 药物的代谢和命运： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒-------） 排泄

  27. 1.药物吸收要借助于膜蛋白质的转运，膜蛋异常白会影响对药物的吸收。如胃粘膜缺乏内因子（一种粘蛋白），影响VB12的吸收 2.药物的分布借助于血清蛋白的运输，血清蛋白缺乏影响药物在体内的分布。如遗传性甲状腺素结合球蛋白缺乏症。

  28. 3.药物作用于靶细胞要通过受体。受体的异常使药物与靶细胞不能发生正常的药物反应，如华法林耐受性。 4.药物将节和生物转化要经过酶触反应，酶的异常会影响药物的生物转化。

  29. Measure drug metabolism LC Drug blood MS/MS urine Drug/metabolites

  30. Ethnicity INTRINSIC EXTRINSIC Social Cultural Environment Genes 遗传和地域形成不同的种族群体. 也引起对药物反应性差异

  31. 美国研制适用于黑人心脏病药物 美国FDA最近批准针对黑人的心脏病药物，在美国市场上出售(拜迪尔（BiDil）, NitroMed 制药公司) ，这是人类医药史上一次里程碑性的事件，拜迪尔能够切实地降低黑人心脏病的死亡人数，成为首例获得国家认可的针对具体人种的药物。 药物发明者是明尼苏达大学科恩博士,曾因为该药物对白人无效，FDA拒绝发放许可证。他通过分析受试者的种族分布，发现黑人患者对此药的反应明显比白人患者要好。此后，他一共找了1050名黑人心脏病患者，并给其中一半的人服用拜迪尔。结果服用拜迪尔的黑人患者死亡率减少了近一半！

  32. 在美国有近500万人患有心脏疾病，但是美国的黑人公民因心肌梗塞死亡的人数是白人公民的2.5倍。目前常用的心脏病类的治疗药物对黑人不起作用。在美国有近500万人患有心脏疾病，但是美国的黑人公民因心肌梗塞死亡的人数是白人公民的2.5倍。目前常用的心脏病类的治疗药物对黑人不起作用。 目前还没有搞清拜迪尔为什么会对黑人的效果好。 有人分析黑人血液中使心脏正常工作的NO含量就比其他人种低，是黑人心脏病死亡率高于其他人种的主要原因。新型药物能够提高血液中NO含量并使心脏正常工作。 期待更多的种族特异的药物！

  33. Inter-ethnic differences Population A Increased Risk Therapeutic Failure Population B Increased Risk Toxicity Number of Subjects Therapeutic Window Plasma Concentration Intra-ethnic differences • 同一种族不同个体之间的差异 (intra-ethnic variations) 大于不同种族群体之间的差异(Inter-ethnic differences)

  34. 大多数药物通过P450s在体内代谢 细胞色素P450 Human P450s P450s代谢毒物 CYP1A1 Polycyclic aromatic hydrocarbons CYP1A2 Heterocyclic amines, Food mutagens CYP1B1 Polycyclic aromatic hydrocarbons CYP2A6* Nitrosamines CYP2B6 CYP2C8, 9*, 19* CYP2D6* CYP2E1* Nitrosamines/low Mr toxins CYP3A4 Aflatoxin B1 *Polymorphism

  35. 人 P450s 细胞色素家族代谢酶 • P450代谢药物 • CYP3A4 lprazolam, astemizole, auspirone, carbamazepine, cisapride,cyclosporine, oxorubicin, erythromycin, etoposide, felodipine, fentanyl, ifosphamide, lovastatin, midazolam, nifedipine, pimozide, quinidine, quinine, simvastatin, tacrolimus, terfenadine, triazolam • 50 % 以上的临床用药通过 CYP3A4酶代谢。

  36. CYP2D6 主要的药物代谢酶之一， 对抗高血压药物异奎胍、抗心律失常药物金雀花碱的氧化代谢及其精神病治疗药物有很大影响，存在强弱两种代谢类型，5－10％的白人为弱代谢型， 使用这些药物可能引起毒副作用。目前，该基因的多态性包括75种。

  37. CYP2D6的代谢药物或底物 3-methoxymorphinan (3-甲氧吗啡南) 3-hydroxymorphinan (3-羟基吗啡南) alpha-naphthoflavone (α-荼黄酮) Dihydroxyamphetamine (二羟蒽林) n-alkylnitrosamine (N-烃基亚硝胺)

  38. CYP2D6 基因多态性与外源性物质引起的疾病易感性 弱代谢者易发生红斑狼疮和帕金森氏病，而强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌。 EM人群发生肺癌的比值是PM人群的3倍。 肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠道癌病人的CYP2D6的活性较高。可能机制。

  39. Frequencies of CYP2D6 alleles In Caucasians, 71% of 2D6 alleles code for normal enzyme, while 26% are non-functional. In contrast, in Chinese, the frequency for the functional alleles is only 43%, while the reduced functional alleles mainly *10 consists of 50% pf the population

  40. CYP2D6-Polymorphism NATURE REVIEWS | GENETICS, 5:663, 2004

  41. CYP3A同工酶和药物转运蛋白P糖蛋白（P-gp）在该类免疫抑制剂的吸收、代谢过程中起着至关重要的作用。CsA、FK506是CYP3A酶及P-gp共同的作用底物。在肝脏和肠道，CYP3A酶与P-gp之间的协同构成了外源性药物吸收的有效屏障，对药物产生首过清除效应。近期研究提示： CYP3A，MDR1基因的遗传多态性影响代谢酶和药物转运蛋白的表达和功能，是引起CsA、FK506口服效果变异的内在因素。

  42. N-乙酰化转移酶2 基因（NAT2） • 主要分布在肝组织中，是一种肝细胞质的代谢酶，其显著的多态性对预测药物不良反应，指导临床用药和疾病易感性分析有重要意义。 • 很多药物表现有乙酰化的多态性，例如异烟肼，磺胺吡啶，磺胺二甲嘧啶，普鲁可卡因，去甲氨基比林等等。 • 从遗传角度看，发现了一些NAT2的遗传多态性能解释以上的药物乙酰化差异。该多态性在不同人种之间差异较大。通过遗传分型确定NAT2的分型对于知道用药和临床治疗有重要意义

  43. 乙酰化酶 异烟肼 + CH3CO~SCoA 乙酰化异烟肼 + HSCoA 在肝脏中 在体内 VB6 发生反应，是V B6 失活，从而导致VB6 缺乏引起得神经损害。 异烟酸 + 乙酰肼 对肝脏有毒害，可以产生肝坏死 。 异烟肼灭活过程

  44. NAT基因型快型与慢型及用药反应

  45. 人群中有两种类型： 快灭活者 ( rapid inactivator ) ： 半衰期 45 — 110 min 慢灭活者 ( slow inactivator ) ： 半衰期 2 — 4.5 hrs 乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：r r 乙酰化酶正常者为快灭活者：R R 杂合子 ： R r灭活速度中等 不同种族的人慢灭活者发生率不同： 埃及人： 83 % 白种人： 50 % 黄种人： 10 % ~ 30 % 爱斯基摩人： 5 %

  46. 结核治疗Isoniazid的耐受性和NAT2表型 慢代谢者 • 肝脏毒性的发生率更高、更严重 • 神经毒性更严重(但可用vit B6预防) • 系统性红斑狼疮更多

  47. 5,10-二甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR • MTHFR可以催化甲基转移, 该酶的677C-T遗传多态会严重的影响酶活性。 • 最重要的不良反应是氨甲喋呤MTX药物的毒性反应。(MTX是白血病等肿瘤和风湿病的一线用药)。677T的纯合子对氨甲喋呤治疗的毒性反应比677C的基因型严重很多。 • 其他疾病包括类风湿关节炎、多发性肌炎或皮肌炎、牛皮癣关节炎等风湿性疾病 • 胃肠道肿瘤的化疗药物中5-氟尿嘧啶(5-Fu)是常用药，治疗效果也与该基因多态性有关。

  48. 线粒体乙醛脱氢酶（ALDH2）是属于人体内辅酶Ⅰ依赖酶超基因家族中的一员，对人体内乙醛的氧化起到主要的作用 ，在线粒体乙醛脱氢酶（ALDH2）第12个外显子存在一个G/A（SNP），相对应在其编码的蛋白对其天然底物-乙醛的酶活性的严重下降（缺陷型酶活性为正常酶活性的6 %）

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