PANCREATITE CR NICA

1. PANCREATITE CRÔNICA Lanna Beatrice T. Maluf, M.D. & Ulysses Fagundes Neto, M.D., Ph. D. Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Universidade Federal de São Paulo

2. PANCREATITE CRÔNICA Classificação Pancreatite: - Aguda Marselha - 1984 - Crônica Sarner M, Clin Gastroenterol 1984;13:865-70 Definição Pancreatite crônica (PC) ou pancreatite aguda recorrente representa destruição gradual ou total do parênquima pancreático, incluindo células acinares e estruturas ductais, bem como as ilhotas endócrinas.

3. PANCREATITE CRÔNICA Definição Essa destruição seja por necrose ou cicatrização e atrofia, pode levar a insuficiência pancreática e ao Diabetes mellitus. As alterações morfológicas observadas podem ser focais, segmentares ou difusas. Essas lesões são consideradas irreversíveis e progressivas, exceto na PC obstrutiva. PC caracteriza-se pela presença de dor abdominal recorrente e persistente. O subseqüente desenvolvimento de insuficiência pancreática, endócrina ou exócrina, pode ocorrer em alguns pacientes. Antes que ocorram sintomas de insuficiência pancreática é necessária uma diminuição considerável da sua função devido a grande capacidade de reserva do pâncreas exócrino. Jackson WD. Curr Opin Pediatr 2001;13:447-51 Smith W. Pediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition

4. PANCREATITE CRÔNICA Etiologia Crianças x Adultos (causas não esclarecidas) (causa conhecida-álcool) Fatores reconhecidos: Hereditários Porém os mecanismos indutores e as bases Congênitos fisiopatológicas da lesão pancreática não Ambientais estão completamente entendidos. Principais formas: Calcificadas Lesões e etiologias Obstrutivas diferentes. Goldberg DM. Clin Biochem 1993;26:253-75 Smith W. Pediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition

5. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Crônica Obstrutiva Ocorre devido à obstrução do ducto pancreático principal ou um dos seus maiores ramos por uma anomalia congênita, fibrose ou tumor. O parênquima pancreático está caracterizado por infiltração focal ou difusa e substituído por fibrose tecidual. Tem sido registrados casos de crianças que desenvolveram pancreatite fibrosante crônica e, freqüentemente, estes pacientes se apresentam com icterícia obstrutiva. Estes casos parecem ter PC obstrutiva com obstrução pancreática e biliar, presumivelmente devido a degeneração fibrótica na cabeça do pâncreas. O trauma pancreático leva a lesão auto limitada na maioria das vezes mas em raras ocasiões a cicatrização pode não ser completa e, produzir alterações crônicas focais devido a gravidade da lesão do parênquima, obstrução de estruturas ductais ou compressão por pseudocistos. Anomalias congênitas da árvore biliopancreática também são passíveis de produzir pancreatite obstrutiva. Dodge JA. Digestion 1998;59:49-59 Chari ST. Curr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403

6. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Crônica Calcificada Pancreatite Calcificada é também rara em crianças mas é a forma mais freqüente de pancreatite crônica em adultos, com uma freqüência estimada em 95% dos casos. Na Pancreatite Crônica Calcificada as lesões patológicas são similares e não apresentam relação com a etiologia aparente. A distribuição é geralmente focal (descontínua), com alguns lóbulos pancreáticos mostrando destruição completa enquanto outros parecem completamente normais. As lesões ductulares são freqüentemente graves, com atrofia epitelial, formação de cicatriz, estreitamento e cistos de retenção. Os ductos contém cilindros de proteínas que calcificam após anos de evolução. Em países em desenvolvimento, particularmente naqueles de clima tropical,a Síndrome de Pancreatite Tropical Juvenil é a causa mais comum de pancreatite calcificada.

7. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Crônica Calcificada Em uma pequena proporção de casos de crianças de PC outras causas são implicadas. Smith W. Pediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition

8. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Hereditária A Pancreatite Hereditária (PH) é uma rara condição caracterizada por episódios recorrentes de pancreatite. Uma história familiar positiva pode ser usualmente encontrada e a maioria dos indivíduos afetados apresentam seus primeiros sintomas até os 20 anos. As manifestações clínicas incluem: dor abdominal crônica recorrente, esteatorréia, vômitos, febre e níveis elevados de amilase sérica. Cálculos pancreáticos são uma característica freqüente de PH e podem necessitar ressecção cirúrgica. Risco aumentado para carcinoma pancreático também é visto em pacientes com PH.

9. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Hereditária Lowenfels e cols. analisaram 246 pacientes (125 homens e 121 mulheres), e em 218 o diagnóstico foi altamente provável e em 28 foi pouco provável. A idade média dos sintomas variavam entre 13,9 ± 12,2 anos. Oito adenocarcinomas pancreáticos ocorreram. O risco de câncer pancreático ocorrer após os 70 anos foi de 40% subindo para 75% em pacientes com herança familiar. Dodge JA. Digestion 1998;59:49-59 Chari ST. Curr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403 O aparente envolvimento das mutações no gene do tripsinogênio catiônico, do gene CFTR no cromossomo 7, e inibidor da protease de Serina, mutações Kazal tipo1 (SPINK1), proporcionaram análises genéticas e moleculares que se tornaram importantes para a avaliação da etiologia na doença pancreática.

10. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Hereditária I – Mutações do Gene do Tripsinogênio Catiônico O tripsinogênio catiônico (nome UniGene: protease Serina ,1; PRSS1) está entre as moléculas mais abundantes produzidas pelas células acinares pancreáticas. Função: - Hidrólise das proteínas da dieta - Papel na ativação de todas as proenzimas digestivas Mutações nos códons 29(éxon 2) e 122(éxon 3) do gene do tripsinogênio catiônico causam formas dominantes de PH, com 80% de penetrância fenotípica. Mutações foram encontradas como uma substituição da arginina- histidina R117H no cromossomo 7q35. Essas mutações levam ao desequilíbrio entre as proteases e seus inibidores no parênquima pancreático.

11. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Hereditária I – Mutações do Gene do Tripsinogênio Catiônico O sitio de mutação R117H no gene do TC é critico para a inativação da tripsina, pela mesotripsina e enzima-Y. O que sugere que esta mutação específica confere resistência à hidrólise da tripsina na ativação descontrolada do tripsinogênio e outros zimógenos os quais provocam autodigestão pancreática e inflamação. A prevalência das mutações varia entre 0 e 19%. Witcamb DC. Gastronews 1999;41:1-17 Mutações idênticas foram encontradas em 5 famílias separadas. Embora em quatro famílias americanas, não houvesse qualquer relação, subseqüente haplotipagem confirmaram que eles tinham um ancestral em comum. A quinta família era italiana e sua haplotipagem foi diferente, sugerindo que a mesma mutação ocorreu no mínimo 2 vezes. A mutação R117H não foi encontrada entre os 140 controles que foram triados com teste simples de rastreamento para PH. Dodge JA. Digestion 1998;59:49-59

12. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Hereditária I – Mutações do Gene do Tripsinogênio Catiônico Oito famílias não relacionados com PH, seis delas foram afetadas com a mutação R117H. Nas outras duas famílias, não somente a mutação estava ausente, mas estudos de linhagem para 7q35 sugeriram heterogenecidade do locus. Dodge JA. Digestion 1998;59:49-59 Dasouki MJ. Am J Med Genet 1998;77:47-53 II – Mutações SPINK1 Inibidor da tripsina secretória pancreática(PSTI, nome UniGene: inibidor de proteases da Serina, kazal tipo 1; SPINK1) peptídeo com 56 aminoácidos que é sintetizado por células acinares pancreáticas juntamente com o tripsinogênio. Função: atua como primeira linha de defesa contra o tripsinogênio prematuramente ativado na célula acinar.

13. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Hereditária II – Mutações SPINK1 Mutações SPINK1 N34S e P55S presentes em cerca 1% dos alelos testados e portanto, cerca de 2% da população. Não são suficientes para causar PH num padrão autossômico dominante, no entanto, a freqüência das mutações aumenta acentuadamente (23 a 25%), ocorrendo com genótipos heterozigotos ou homozigotos.

14. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Hereditária II – Mutações SPINK1 Analisaram 96 crianças e adolescentes não relacionados com PH e mutações SPINK1. Foram encontrados mutações em 23% dos pacientes. Em 18 pacientes, seis dos quais eram homozigotos, detectaram uma falha na mutação do códon 34 (N34S). Também encontraram quatro outras seqüências variadas. Os resultados indicaram que mutações no SPINK1 estão associadas com pancreatite crônica. Witt H. et al. Nature Genetics 2000;25:213-16 III – Fibrose Cística (FC) A FC é um distúrbio autossômico recessivo comum, causado por mutações no gene regulador da condutância transmembrana - CFTR, na qual uma de cada 25 pessoas é portadora heterozigótica da doença. É a causa hereditária mais comum da disfunção pancreática exócrina. A mutação freqüente é a ?F508, consiste em uma perda do aa fenilalanina na posição 508, presente entre 66% - 70% dos pacientes homozigóticos com FC e insuficiência pancreática.

15. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Hereditária III – Fibrose Cística Várias mutações leves “com pâncreas suficientes” ou seja que apresentam função pancreática preservada, levam à pancreatite em 2 a 15% dos pacientes heterozigóticos-mutações CFTR R117H e o alelo 5T do intrón 8. Há evidências de disfunção pancreática desde o inicio da vida fetal, entre a 28ª e a 32ª semana de gestação, caracterizada por alteração do desenvolvimento acinar. A lesão mais precoce é a dilatação dos condutos intralobulares, os quais aparecem repletos de uma secreção que os obstrui. Desde o nascimento pode-se observar um grau leve de atrofia acinar e fibrose intersticial, que progride durante o primeiro ano de vida, culminando com a perda acinar e atrofia do órgão, provavelmente pela liberação de enzimas proteolíticas. Ou pode haver destruição acinar avançada com substituição do tecido pancreático habitual por tecido fibroso e gordura. Posteriormente, ocorre desaparecimento completo dos condutos, dos ácinos, dos lóbulos e das ilhotas pancreáticas com substituição por zonas de atrofia. Chari ST. Curr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403

16. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Hereditária III – Fibrose Cística Sharer e cols. analisaram 134 pacientes com pancreatite crônica (doença relativa ao álcool em 71, hiperparatireoidismo em 2, hipertrigliceridemia em 1 e doença hidiopática em 60). Foram examinados os DNA de 22 mutações do gene CFTR na qual ocorre em 95% de todas mutações nos pacientes com FC no noroeste da Inglaterra. Determinaram o comprimento da seqüência não codificada das timinas, no intron 8, desde que quanto mais curta a seqüência mais baixa a proporção normal CFTR RNAm; 94 homens e 40 mulheres, analisados na idade entre 16 e 86 anos, em nenhum deles havia mutação do gene CFTR; 18 pacientes (13,4%), incluindo 12 isentos de alcoolismo, apresentaram mutação em 1 cromossomo, comparando com uma freqüência de 5,3% entre uma amostra local de 600 parentes não relacionados de pessoas com história familiar de FC (p < 0,001). Um total de 10,4% possuiam o alelo 5T no intron 8 (14 de 134) o qual é duas vezes mais elevado do que a freqüência esperada (p = 0,008); 4 pacientes eram heterozigotos para mutação CFTR e alelo 5T. Pacientes com mutação CFTR eram mais jovens do que aqueles sem mutação (p = 0,003). Mutações do gene CFTR e genótipo 5T estão associadas com PC. Sharer N. et al. The New England Journal of Medicine 1998;339:645-52

17. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Hereditária Deficiência de a1 – Antitripisina A a1-AT é um dos mais importantes inibidores séricos das enzimas proteolíticas. Dois defeitos genéticos são considerados: Substituição da glutamina por lisina no códon 264 no éxon 5 (E264V) (PIS) Substituição da glutamina por lisina no códon 342 no éxon 7 (E342K) (PIZ) Wit e cols. analisaram 96 pacientes (crianças e adolescentes) com PC idiopática ou hereditária e 185 controles saudáveis; 7 de 96 pacientes foram heterozigotos (7,3%), 4 (4,2%) foram heterozigotos para alelo S e 3 (3,1%) para o alelo Z. Em 20 de 85 controles saudáveis (10,8%) foi encontrado um alelo deficiente, 12 foram heterozigotos para PIS (6,5%) e 8 para PIZ (4,3%). A distribuição dos genótipos de a1-AT em pacientes com PC primária com ou sem história familiar não apresentou diferença significativa em relação aos controles individuais (para todos os grupos p> 0,1). Em conclusão, não houve qualquer associação entre deficiência de a1-AT e PC primária sugerindo que a1-AT não está envolvida na patogênese da PC. Witt H. et al, Scand J.Gastroenterol 2002;37:356-59

18. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Hereditária Síndrome de Shwachman - Diamond É a causa hereditária menos comum de disfunção pancreática exócrina. A manifestação da deficiência de enzima pancreática é usualmente observada ao nascimento. É uma afecção autossômica recessiva, mapeada na região do centrômero no cromossomo 7. Parece ser ocasionada por alteração do desenvolvimento da célula acinar pancreática fetal dentro do contexto de lipomatose pancreática. A função ductal parece estar preservada, mas a esteatorréia não exclui o diagnóstico. 50 a 60% dos pacientes tornam-se suficientes em relação ao pâncreas com o avançar da idade. Smith W. Pediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition

19. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Tropical Juvenil PT é uma forma de pancreatite crônica caracterizada por dor abdominal recorrente, calcificações pancreáticas e Diabetes mellitus, ocorrendo principalmente entre crianças e adolescentes de países em desenvolvimento. A exata etiologia da doença ainda não foi estabelecida. As hipóteses em consideração são as seguintes: desnutrição, lesão por radicais livres, deficiência de vitaminas e oligoelementos e toxicidade cianogênica da dieta. Sclabas G et al, Digestive Diseases and Sciences 2002;47:1230-35 Diabete Pancreática Fibrocalculosa (DPF) é uma causa rara de diabete anteriormente conhecida como Diabete Pancreática Tropical. A etiologia da DPF parece ser ambiental, embora o agente não seja conhecido. Uma possível base genética desta doença, foi implicada na etiologia do Diabetes mellitus. Sclabas e cols. analisaram 76 pacientes com DPF e estudaram o polimorfismo do comprimento dos fragmentos restritos obtidos comparando-os com grupo controle quanto a raça (n = 94), pacientes com DM tipo 2 (n = 87) e DM tipo 1 (n = 58).

20. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Tropical Juvenil Nenhuma associação de DPF foi encontrada com polimorfismo do comprimento do fragmento restrito com o gene receptor da insulina. Embora nenhuma associação de DPF tenha sido encontrada com o polimorfismo HLA DRa/DQa/DXa dos genes, uma associação foi encontrada com o polimorfismo do comprimento do fragmento restrito Taq1 do gene DQß (DQß T2/T6 presente em 39% dos pacientes com DPF quando comparado com 19% do grupo controle; p = 0,01) a qual é similar daquela encontrada no diabete tipo 1 mas não no tipo 2. Uma associação de DPF também foi encontrada em uma região hipervariável, região lateral 5 prime do gene da insulina; 40% dos pacientes possuíam o alelo classe 3 comparado com 9,5% do grupo controle p = 0,0001. No diabete tipo 2 resultados similares foram obtidos em 33% dos pacientes que possuiam o alelo classe 3 (um valor p corrigido para o grupo controle = 0,0005). Este estudo sugere que a DPF tem um componente genético na sua etiologia. Além disso, a origem deve estar relacionada ao indivíduo com uma predisposição genética para o diabete que adicionalmente teve evidências de pancreatite crônica calcificada. Kambo P. K. et al Diabetologia 1989;32:45-51

21. PANCREATITE CRÔNICA Causas Metabólicas A hiperlipidemia é uma condição comumente associada à PC, a qual é caracterizada pelo elevado nível sanguíneo de quilomicrons ou outras categorias de lipídeos. As evidências a considerar incluem: Deficiência de Lipase Lipoproteica (Hiperlipoproteinemia Tipo I) Deficiência de Apolipoproteína Tipo CII. Hipertrigliceridemia crônica e crises de pancreatite que segregam o gene da doença. É uma condição autossômica recessiva. O gene está locado no cromossomo 8p22 e codifica a proteína de 475 aa, sendo similar com lipase hepática e pancreática.

22. PANCREATITE CRÔNICA Causas Metabólicas Heterozigotos não tem usualmente como característica clínica deficiência de Lipase Lipoproteica, embora a atividade da enzima seja somente 50% do normal. Isto pode não ser suficiente para manter níveis normais de triglicerídeos no plasma, em situações de stress, após dieta gordurosa, fatores secundários (obesidade, hiperinsulinemia, hereditariedade). Altos níveis de Tgl Séricos lesão pancreática radicais de O2 livres rápida depleção de glutation pancreático (Citoprotetor Pancreático). Dodge JA. Digestion 1998;59:49-59 A importância dos radicais de O2 livres, demonstraram, num estudo experimental em ratos as mudanças no sistema antioxidante, no sangue, fígado, rim e pâncreas após a administração de uma grande quantidade de L-arginina, com subseqüente desenvolvimento de pancreatite. Varga IS. et al Pâncreas 1997;14:355-59

23. PANCREATITE CRÔNICA Anomalias Congênitas Disfunção do esfincter de Oddi Obstrução não calculosa benigna ao fluxo de bile ou suco pancreático. Subdividida: - Estenose - Discinesia Clínicas são semelhantes Hipertensão ductal: sinais clínicos e sintomas (dor, dilatação do ducto biliar, anormalidades de enzimas hepáticas) e pancreatite associada.

24. PANCREATITE CRÔNICA Anomalias Congênitas Pâncreas Anular Ocorre quando a estrutura ventral não migra corretamente para fazer contato com a estrutura dorsal formando um anel de tecido pancreático, o qual ao circundar o duodeno pode provocar obstrução intestinal, plenitude pós prandial, dor epigástrica, náuseas e vômitos. Pâncreas Divisium Ocorre quando as estruturas ventral e dorsal embriológicas não se fundem e impedem a drenagem pancreática pelo ducto acessório de Santorini causando pancreatite. Smith W. Pediatric Gastroinstestinal disease 2002 67 part1:1335-8, third edition

25. PANCREATITE CRÔNICA Anomalias Congênitas Cisto de Colédoco É uma dilatação segmental congênita do sistema biliar ductal sendo uma causa rara de icterícia obstrutiva na infância. A apresentação clássica de dor abdominal e uma massa abdominal é encontrada somente em uma minoria dos pacientes. Menino de 15 meses apresentava história de fezes acólicas, vômitos e diarréia. Não era notado no exame dor ou massa abdominal. Escleras ictéricas era o único achado clínico significante. As análises bioquímicas e radiológicas foram realizadas e notaram um processo inflamatório no pâncreas. Portanto, o Cisto de Colédoco, embora seja uma doença incomum deve ser considerada no diagnóstico diferencial de crianças ou adultos com presença de icterícia obstrutiva e evidências de pancreatite. Lee CC. et al Pediatric Emergence Care 2000;16:265-67

26. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Fibrosante Juvenil Idiopática É uma forma rara de PC não calcificada, predominantemente vista na adolescência e infância. Idades variam entre 4 meses e 20 anos, com média de 10 anos, predominante no sexo masculino. Desde a primeira descrição por Comfort em 1946, apenas 41 casos foram publicados. Embora a etiologia seja desconhecida, uma associação com mutação genética (genótipos PRSS1, SPINK1, CFTR-5T) é suspeitada. Icterícia obstrutiva é um sintoma freqüente, acompanhada de complicações abdominais difusas. Há evidencias clinicas raras de insuficiência pancreática endócrina ou exócrina, assim como diabetes, perda de peso, ou esteatorréia.

27. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Fibrosante Juvenil Idiopática O diagnóstico é feito por exclusão de outras possibilidades etiológicas e o achado morfológico típico de fibrose intersticial significante. Ocorre fibrose com obstrução do ducto pancreático irregular e, quando esta localiza-se na cabeça do pâncreas, verifica-se obstrução do ducto biliar distal com aparecimento de icterícia. Tratamento cirúrgico é mandatório para alivio da icterícia obstrutiva e tratamento das complicações. Ressecção da cabeça do pâncreas com preservação do duodeno nesses casos parece ser procedimento cirúrgico ideal com bons resultados a longo prazo. Sclabas G et al, Digestive Diseases and Sciences 2002;47:1230-35

28. PANCREATITE CRÔNICA Pancreatite Fibrosante Juvenil Idiopática Beger e cols. analisaram 488 pacientes com pancreatite crônica e massa inflamatória na cabeça do pâncreas, as quais foram ressecadas com preservação do duodeno. Foram vistas em 48% dos pacientes, estenose ductal biliar e em 25% estenose duodenal. Num seguimento posterior, 88% dos pacientes estavam sem dor e 60% tinham retornado ao trabalho. Somente 10% dos pacientes necessitaram de hospitalização por pancreatite recorrente com ataques de dor. Chari ST. Curr Opinion Gastroenterol 1999;15:398-403