אנטיביוטיקה

1. אנטיביוטיקה • התפתחות התרופות האנטימיקרוביאליות נחשבת לאחת החשובות ביותר בהיסטוריה של הרפואה. • אנטיביוטיקה לפי השם הקלאסי: • חומרים שמיוצרים ע"י מיקרואורגניזמים, שמעכבים את הצמיחה והגידול של מיקרואורגניזמים אחרים. • תרופות אנטימיקרוביאליות, או אנטיבקטריאליות: שם יותר רחב במשמעות שלו. • זה כולל גם תרופות שמסונתזות במעבדה, כגון סולפונאמידים.

2. אנטיביוטיקה: בקטריוסטטי ובקטריוצידי • תרופות ממשפחת הסולפונאמידים : מונעות את הגידול, ואת ההתפשטות של החיידק. • לכן הן בקטריוסטטיות. • תרופות אלה מאפשרות למערכת האימונית לתקוף ולהשמיד את החיידק. • לכן הצלחת הטיפול מחייבת ריכוז מתאים של התרופה בפלסמה לכמה ימים, על מנת לפגוע במספר מקסימאלי של חיידקים. • תרופות ממשפחת הפניצילינים: הורסות את הדופן ומשמידות את החיידק. • לכן הן בקטריוצידיות.

3. אנטיביוטיקה: בקטריוסטטי ובקטריוצידי Bactericidal versus bacteriostatic antimicrobial agents. A typical culture is started at 105 colony-forming units (CFU) and incubated at 37° C for various times. In the absence of an antimicrobial agent, there is cell growth. With a bacteriostatic agent added, no growth occurs, but neither are the existing cells killed. If the added agent is bactericidal, 99.9% of the cells are killed during the standardized test time.

4. אנטיביוטיקה: מנגנוני פעולה

5. תרופות שמעכבות סינתזה של דופן • דופן התא: מרכיב שהוא ייחודי לפרוקריוטים, אין משהו שמקביל לו באיקריוטים. • מבחינה כימית הדופן הוא פולימר של יחידות Glycan החוזרות על עצמן. • יחידת ה Glycan מורכבת מהדי-סכריד: N-Acetylglucosamine (NAG) (NAM)N-Acetylmuramic acid . • יחידות ה Glycan מחוברות אחת לשנייה ע"י פנטאפפטיד. • לכן המבנה נקרא פפטידוגליקאן.

6. מבנה הדופן • במבנה הזה שרשראות הגליקאן עוברות תהליך Cross-linking ע"י שרשראות הפפטיד. • השלב הסופי ביצירת הפפטידוגליקאן הוא Cross-linking, המבוצע ע"י אנזימים שהםTranspeptidase . • חלבונים אלה נקראים Penicillin Binding proteins (PBP), בגלל שהם חלבונים קושרי פניצילין. • תהליך זה חיוני לשמירה על חוזק הדופן כנגד הלחץ האוסמוטי הגבוה בתוך הציטופלסמה. • הדופן חשוב לתמיכה בממברנה של התא.

7. מבנה הדופן Repeating glycan portion of peptidoglycan matrix, consisting of the disaccharide N-acetylmuramate (NAM) plus N-acetylglucosamine (NAG) connected through the β-1, 4-link and with the lactyl and pentapeptide attached as shown.

8. מבנה הדופן Cross-linking reaction to join strands and form sheets of peptidoglycan. 1. The d-Ala-d-Ala terminus of the pentapeptide reacts with a transpeptidase enzyme to displace the final d-Ala (2), forming a cross-link with the third residue of the pentapeptide of an adjacent chain. To prevent cross-linking, ;-lactams inhibit the transpeptidase enzymes, while vancomycin binds to the terminal d-Ala-d-Ala.

9. מבנה הדופן Outer coating of gram-positive (15-30 strands) and gram-negative bacteria showing a thinner (3-5 strands) rigid peptidoglycan structure but an added outer membrane for gram-negative cells. Lactam drugs act by inhibiting the synthesis of the rigid peptidoglycan part of the cell wall.

10. תרופות שמעכבות סינתזה של דופן:Penicillins

11. תרופות שמעכבות סינתזה של דופן -lactams: Penicillins Cephalosporins Carbapenems Vancomycin: מעכבת סינתיזה של דופן, אך לא שייכת ל -lactams.

12. תרופות שמעכבות סינתזה של דופן • -lactamsשונים זה מזה בתכונות הבאות: • א) כנגד איזה סוג של אורגניזם הם אפקטיביים. • ב) פרמקוקינטיקה, יציבות, וצורת המתן שלהם. • ג) סוג, ומידת העמידות כנגדם.

13. -lactams לטבעת הזו יש יציבות נמוכה. זה מסביר מדוע חלק מהפניצלינים אינם יציבים כשהם נלקחים oral .

14. מנגנון פעולה של פניצילינים פניצלינים וצפלוספורינים מכילים טבעת נוספת, בנוסף לטבעת ה β לקטמית. פניצלינים: Thiazolidine צפלוספורינים:Dihydrothiazine Lactam ring structure. B, General structures of the four main classes of-lactam antibiotics. Additional variations are possible at some of the non-R-group positions. The arrow points to the bond that is broken during lactamase-catalyzed hydrolysis.

15. פניצילינים: מנגנון פעולה • פניצילינים מעכבים את ה Transpeptidase (או PBP). • כתוצאה מכך הממברנה הציטופלסמטית לא נשארת שלמה. • זאת עקב הנזק שמתרחש לדופן התא החיצוני והקשוח. • כתוצאה מפגיעה בסינתזת הדופן, החיידק עובר ליזיס ומוות. • השפעת התרופות יותר גדולה בחיידקים מתרבים. • ז"א חיידקים המסנתזים את הדופן.

16. תרופות שמעכבות סינתזה של דופן • כנגד ה -lactams התפתחו שלושה מנגנונים של עמידות: • הריסת הטבעת ה -לקטמית ע"י אנזימים ממשפחת ה -lactamases. • חוסר יכולת של התרופה להגיע ל PBP. • חוסר יכולת של התרופה להיקשר ל PBP.

17. פניצילינים בעלי טווח פעילות צר *, הרגישים -lactamases *אין פעילות טובה כנגד חיידקים גראם (-).

18. פניצילינים עמידים בפני האנזים -lactamase. בעלי טווח פעילות צר.

19. פניצילינים • תרופות אלה אינן נהרסות ע"י רוב ה -lactamases, והן אפיקטיביות כנגד Staphylococcus Aureus. • במשך השנים התפתחו חיידקים שהם עמידים לתרופה Methicillin, תרופה ותיקה מהמשפחה הזו. • חיידקים אלה נקראים MRSA: .Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus • בחיידקים האלה ה PBPs עברו שינוי: יש להם אפיניות נמוכה לתרופות השייכות ל -lactams . • לכן הם עמידים בפני כל התרופות ממשפחת ה -lactams. • חיידקים אלה עולים כל הזמן בצורה דרמטית בתדירות שלהם.

20. פניצילינים פניצלינים בעלי טווח פעילות רחב ( (Extended-spectrum penicillins. רגישים ל -lactamases. יש להם יותר עמידות כנגד חומציות הקיבה, אפשר לקחת (Oral) .

21. פניצילינים • Amoxicillin (Moxypen) נספגת יותר טוב ממערכת העיכול ,70%, לעומתAmpicillin (Penibrin), שנספגת ב 40%. • ז"א שהזמינות הביולוגית של Amoxicillin (Moxypen) יותר גדולה. • בנוסף, הספיגה של Amoxicillin אינה מושפעת מנוכחות מזון במערכת העיכול. • בניגוד לכך, נוכחות מזון במערכת העיכול מעכבת את הספיגה של Ampicillin . • מה המשמעות לכך? • מה מתחייב מזה?

22. פניצילינים בעלי טווח פעילות רחב: Antipseudomonal penicillins • התרופה Piperacillin (Pipracin) שייכת ל Antipseudomonal penicillins. • זאת בגלל שהיא אפקטיביות כנגד Pseudomonas Aeruginosa (חיידק גראם (-), אירובי). • גם היא נחשבת ל Extended-spectrum penicillins. • Piperacillin(ניתנת רק בזריקות)היא הפוטנטית ביותר מבין פניצלינים אלה. • זמן מחצית החיים של התרופה הוא 1.3 שעות, והיא נקשרת ב 30% לחלבוני פלסמה. • שילוב של תרופות אלה עם מעכב של האנזים -lactamase, מרחיב את טווח הפעילות שלהן.

23. פניצילינים פניצלינים המכילים מעכב של האנזים -lactamase.

24. פניצילינים: שימושים קליניים • פנצילינים מתאימים כנגד זיהומי אף, אוזן, גרון • דרכי נשימה • דלקת שלפוחית השתן • gonorrhea • בריכוז גבוה כנגד דלקת קרום הלב או המוח • טיפול מונע Rafapen) למשל, לפני טיפול אצל רופא שיניים).

25. פניצילינים: פרמקוקינטיקה • פניצילינים מתפזרים טוב בנוזלי הגוף: רוק, חלב, שלייה. • הם לא עוברים B.B.B. • ריכוז הפניצילינים ב CSF הוא 1% מהריכוז בפלסמה. • כאשר יש דלקת בקרום המוח, ריכוז הפניצילינים ב CSF הוא 5% מהריכוז בפלסמה. • מדוע? • כולם עוברים את השלייה, אבל אינם טיראטוגניים.

26. פניצילינים: פרמקוקינטיקה • הפניצילינים מופרשים דרך מערכת ההפרשה של חומצות אורגניות בכליה (90%), וגם דרך הסינון הכליתי. • בחולים הסובלים מאי-ספיקה של הכליה, צריך להתאים את המינון. • למשל זמן מחצית החיים של פניצילין G חצי שעה. • זמן זה יכול להגיע ל 10 שעות במצב של אי-ספיקה של הכליה. • גם ביילודים זמן מחצית החיים של פניצילין G עולה ל 3 שעות, לעומת חצי שעה, בתינוק בגיל שנה. • זאת בגלל שתהליך ההפרשה של התרופה לכליה עדיין אינו מפותח אצל יילודים.

27. פניצילינים:תופעות לוואי • יש לתרופות אינדקס תרפויטי גבוה. • מדוע? • לכן כמעט ואין להן תופעות לוואי טוקסיות. • הבעיה העיקרית: רגישות יתר, שנגרם ע"י תוצרי הפירוק של התרופות. • תוצרים אלה מגיבים עם חלבונים בגוף והופכים לאנטיגנים. • מה המשמעות לכך?

28. פניצילינים:תופעות לוואי Some breakdown products of penicillin G in the presence of different enzymes and conditions.

29. תופעות לוואי • כתוצאה מכך מתרחשת אלרגיה בעור, ועליית חום (נפוץ). • תופעה יותר רצינית: שוק אנפילקטי אקוטי, שיכול להיות קטלני (נדיר). • איך מטפלים בשוק אנפילקטי? • פניצילינים עם ספקטרום רחב: במתן דרך הפה, הם משפיעים על הFlora במעי. • כתוצאה מכך מתרחשות הפרעות במערכת העיכול, וזיהום על (Superinfection) ע"י חיידקים עמידים, שאינם רגישים לתרופה. • למה הכוונה?

30. תרופות שמעכבות סינתזה של דופן: Cephalosporins

31. Cephalosporins • דומים במבנה שלהם לפניצלינים. גם הם שייכים ל -lactams. • תרופות אלה מעכבות סינתזה של דופן החיידק, לכן הן בקטריוצידיות. • הרבה מהתרופות השייכות למשפחה זו ניתנות בזריקות. • חלוקה לפי דורות: על בסיס הספקטרום. • ככל שהתרופה ותיקה יותר, טווח הפעילות שלה יותר צר. • למה הכוונה?

32. צפלוספורינים: דור ראשון דור ראשון: פעילות טובה כנגד חיידקים גראם (+). פעילות מופחתת כנגד חיידקים גראם (-). *טיפול בזיהום דרכי נשימה, מין ושתן, טיפול מונע בניתוחי לב.

33. צפלוספורינים • דור שני: בעלי אותה פעילות טובה כנגד חיידקים גראם (+) כמו תרופות הדור הראשון. • בעלי פעילות יותר טובה כנגד חיידקים גראם (-) מאשר תרופות הדור הראשון. • תרופות אלה מתאימות כנגד זיהומים רציניים במערכת הנשימה, עור, מין, ושתן. • Cefuroxime (Zinnat): היחידה מהדור הראשון והשני שעוברת B.B.B . • מה החשיבות לכך?

34. צפלוספורינים: דור שני

35. צפלוספורינים: דור שני

36. צפלוספורינים: דור שלישי *דור שלישי: פעילות פחות טובה כנגד חיידקים גראם (+). פעילות עוד יותר טובה כנגד חיידקים גראם (-). *חודרות דרך ה B.B.B. מתאימות כנגד דלקת קרום המוח (Meningitis). **יש לתרופה משך פעילות ארוך: פעם ביום.

37. צפלוספורינים: דור שלישי

38. צפלוספורינים: דור רביעי • Cefepime(Maxef) (Maxipime): • התרופה ניתנת בזריקות: IV, IM. • זמן מחצית החיים שלה 2.1 שעות. • התרופה נקשרת ב 20% לחלבוני פלסמה. • תרופות בקבוצה זו עמידות ביותר כנגד חיידקים שמייצרים את ה -lactamases. • פעילות טובה מאוד כנגד חיידקים גראם שליליים, ופעילות טובה כנגד חיידקים גראם חיוביים.

39. צפלוספורינים: פרמקוקינטיקה • חלקם מתן Oral, רובם בזריקות: IVאו IM. • אחרי הספיגה: הפיזור של התרופות גדול. • חלקםחודרים B.B.B. • מה החשיבות לכך? • הפרשה בעיקר דרך הצינורית בכליה. • מה החשיבות לכך?

40. צפלוספורינים: תופעות לוואי • ייתכנו סחרחורת, עייפות, כאבי ראש, והפרעות במערכת העיכול. • עלולה להופיע אלרגיה: מוצלבת עם הפניצילינים (10-15%). זה יותר נכון לגבי צפלוספורינים של הדור הראשון. • לכן צריך להשתמש בזהירות, או אפילו להימנע מלתת אותם לאנשים הרגישים לפניצילינים. • עלולה להופיע אלרגיה שאינה מוצלבת עם הפניצילינים (2-3%). • ביטוי האלרגיה פחות מאשר עם פניצילינים. • שוק אנפילקטי נדיר מאוד.

41. תרופות שמעכבות סינתזה של דופן: Carbapenems

42. -lactams אחרים: Carbapenems • Carbapenems: לתרופות אלה יש אפיניות גבוהה ל PBP של אורגניזמים שונים. • יש לתרופות יציבות גבוהה כנגד רוב ה -lactamses. • לכן יש להן ספקטרום רחב מאוד. • תרופות אלה חודרות בצורה טובה לרקמות ונוזלים, כולל CSF. • הן מופרשות דרך הכליה. • לכן צריך להוריד מינון בחולה שסובל מאי-ספיקה של הכליה.

43. -lactams אחרים: Carbapenems • Ertapenem(Invanz):זמן מחצית החיים של התרופה הוא 4 שעות, הארוך ביותר מבין ה Carbapenems. • התרופה ניתנת פעם ביום, IV או IM. • תופעות לוואי: בחילות, הקאות, שלשול, גירוי בעור. • חולים שיש להם אלרגיה לפניצלינים, ייתכן שיהיו רגישים גם ל Carbapenems

44. תרופות שמעכבות סינתזה של דופן: Vancomycin

45. : מנגנוןVancomycin • גליקופפטיד ציקלי שיש לו משקל מוליקולרי גבוה. • מה המשמעות לכך? • התרופה מעכבת סינתזה של דופן ע"י קישור לקצה החופשי של הפנטאפפטיד. • קישור זה מפריע לתהליך ה cross-linking של שלד הפפטידוגליקאן. • לכן התרופה בקטריוצידית.

46. Vancomycin: פרמקוקינטיקה • זמן מחצית החיים של התרופה 6 שעות. • התרופה נקשרת ב 55% לחלבוני פלסמה. • התרופה מופרשת דרך הכליה. • התרופה לא נספגת ממערכת העיכול. • ניתנת IV . חוץ מאשר כנגד PseudomembranousColitis. במצב זה התרופה ניתנת oral.

47. : שימושים קלינייםVancomycin • החשיבות של התרופה נובעת מהיעילות שלה כנגד רוב האורגניזמים שהם MDR:Multi-Drug Resistance , כגון MRSA. • התרופה יעילה כנגד דלקת פנים הלב (Endocarditis), מסתמי לב, עצמות, ומפרקים. • התרופה ניתנת oral במצב של זיהום במעי: Pseudomembranous Colitis: דלקת כיבית במעי הגס שמתבטאת בשלשולים וכאבי בטן. • דלקת זו נגרמת ע"י התרופה (Dalacin-C) Clindamycin .

48. : תופעות לוואי Vancomycin • עליית חום, צמרמורת. • במתן IV מהיר התרופה גורמת לסומק “Red Man Syndrome” והלם עקב שחרור של היסטמין. . למה היסטמין גורם ל “Red Man Syndrome”? . לכן צריך לתת את התרופה באינפוזיה איטית: 60-120 דקות. . בריכוז גבוה התרופה עלולה לגרום לפגיעה בתהליך השמיעה, ולאי-ספיקה של הכליה. . במצב של אי-ספיקה של הכליה התרופה יכולה להצטבר ולפגוע בתהליך השמיעה.

49. תרופות שמעכבות סינתזה של חלבון • סינתזת חלבון מתרחשת בריבוזומים שבציטופלסמה. • הריבוזומים בפרוקריוטים מורכבים משתי תת יחידותS 30 ו S50. • הם שונים מהריבוזומים באיקריוטים שמורכבים משתי תת יחידותS 40 ו S60. • שונה זה מאפשר סלקטיביות. • סלקטיביות זו היא יחסית, כי הריבוזומים המיטוכונדריאליים דומים לריבוזומים בחיידקים.

50. תרופות שמעכבות סינתזה של חלבון: Tetracyclines