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结直肠癌内科治疗的 现状

结直肠癌内科治疗的 现状. 中南大学湘雅医院肿瘤科 钟美佐. 目前的主要治疗方法有：手术；化疗；放疗；分子靶向药物治疗；其他 外科手术仍然是治愈大肠癌（早期）的仅有手段. 现状 新辅助化疗 辅助化疗 姑息性化疗 其他. 治疗 CRC 主要化疗药物. CPT-11. Oxaliplatin. 5-FU Xeloda. 目前常用的基本方案. 5-FU 和甲酰四氢叶酸钙 FOLFOX 系列 FOLFIRI 方案 XELOX 方案. NO16968 研究： XELOX—— 结肠癌辅助治疗.

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结直肠癌内科治疗的 现状

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  1. 结直肠癌内科治疗的 现状 中南大学湘雅医院肿瘤科 钟美佐

  2. 目前的主要治疗方法有：手术；化疗；放疗；分子靶向药物治疗；其他目前的主要治疗方法有：手术；化疗；放疗；分子靶向药物治疗；其他 • 外科手术仍然是治愈大肠癌（早期）的仅有手段

  3. 现状 • 新辅助化疗 • 辅助化疗 • 姑息性化疗 • 其他

  4. 治疗CRC主要化疗药物 CPT-11 Oxaliplatin 5-FU Xeloda

  5. 目前常用的基本方案 • 5-FU和甲酰四氢叶酸钙 • FOLFOX系列 • FOLFIRI方案 • XELOX方案

  6. NO16968研究： XELOX——结肠癌辅助治疗

  7. NO16968 (XELOXA): 研究设计 RANDO MIS ATION XELOX Xeloda 1000mg/m2 bid d1–14 oxaliplatin 130mg/m2 d1 q3w n=944 Chemo/radiotherapy-naive stage III CCN=1886 Bolus 5-FU/LVMayo Clinic or Roswell Park n=942 • 主要终点: DFS优效性 • 次要终点: 无复发生存, 总生存, 安全性 Schmoll et al. JCO 2007; Haller ESMO 2009

  8. XELOXA 研究背景 • 研究计划开始的时间是2002年, 当时结肠癌辅助治疗的标准方案是推注 5-FU/LV (Mayo Clinic 或Roswell Park 方案) • 当时两个大型研究正在进行中，即奥沙利铂联合推注或输注5-FU/LV (NSABP C-07 和MOSAIC研究) • 基于X-ACT 研究结果，本研究选择口服氟尿嘧啶－希罗达联合奥沙利铂对比当时的标准方案 (推注5-FU/LV) • 和 NSABP C-07 、MOSAIC研究（含II期和III期患者）不同的是，本研究中仅包括III期结肠癌患者（ 考虑到X-ACT 研究也只有III期患者）

  9. NO16968 (XELOXA):基线肿瘤特征 ITT population Schmoll et al. JCO 2007 Footnote text

  10. NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS 3-yearDFS Estimated probability XELOX (n=944) 70.9% 1.0 5-FU/LV (n=942) 66.5% HR=0.80 (95% CI: 0.69–0.93) 0.8 Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.0045 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 Years ITT population Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA)

  11. NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS 3-yearDFS 4-yearDFS Estimated probability XELOX (n=944) 70.9% 68.4% 1.0 5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3% HR=0.80 (95% CI: 0.69–0.93) 0.8 Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.0045 0.6 Absolute difference at 4 years: 6.1% 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 Years ITT population Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA)

  12. NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS 3-yearDFS 4-yearDFS 5-yearDFS Estimated probability XELOX (n=944) 70.9% 68.4% 66.1% 1.0 59.8% 5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3% HR=0.80 (95% CI: 0.69–0.93) 0.8 Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.0045 0.6 Absolute difference at 4 years: 6.1% 0.4 Absolute difference at 5 years: 6.3% 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 Years Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA) ITT population

  13. NO16968研究: XELOX倾向于具有更优的OS 5-yearoverall survival Estimated probability XELOX (n=944) 77.6% 5-FU/LV (n=942) 74.2% 1.0 0.8 0.6 Absolute difference at 5 years: 3.4% 0.4 HR=0.87 (95% CI: 0.72–1.05)p=0.1486 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 Years Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA) ITT population

  14. NO16968 (XELOXA)研究:安全性 Schmoll et al. JCO 2007

  15. NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析: DFS（III期患者） ITT population 1. André et al. NEJM 2004; 2. André et al. JCO 2009

  16. NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析: DFS（III期患者） NO16968 XELOX5-FU/LV0.80 3-yr370.9 66.5 (0.69–0.93)p=0.0045 NO16968 XELOX5-FU/LV 5-yr3 66.1 59.8 ITT population 1. André et al. NEJM 2004; 2. André et al. JCO 2009; 3. Haller et al. ESMO 2009

  17. NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析: DFS（III期患者） 3-yr DFS 5-yr DFS Estimated probability NO16968 (XELOXA)1* 70.9% 66.1% XELOX (n=944) 1.0 MOSAIC2,3** FOLFOX4 (n=672) 72.2% 66.4% 0.8 0.6 0.4 0 1 2 3 4 5 6 *中位观察时间: 57.0 months **中位随访: 71.3 months 交叉试验比较 ITT population Years 1. Haller et al. ESMO 20092. André et al. NEJM 20043. André et al. JCO 2009

  18. NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析: OS（III期患者） NO16968 5-yr2 XELOX 5-FU/LV 0.87 77.6 74.2 (0.72–1.05)p=0.1486 1. de Gramont et al. ASCO 20052. Haller et al. ESMO 20093. André et al. JCO 2009 ITT population

  19. NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析: OS（III期患者） 5-yr OS 6-yr OS Estimated probability NO16968 (XELOXA)1* – 77.6% XELOX (n=944) 1.0 MOSAIC2** – FOLFOX4 (n=672) 72.9% 0.8 0.6 0.4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 *中位观察时间: 57.0 months **中位随访: 81.9 months交叉试验比较 ITT population Years 1. Haller et al. ESMO 20092. André et al. JCO 2009

  20. NO16968 (XELOXA) 和 MOSAIC交叉分析:安全性 Schmoll et al. JCO 2007*MOSAIC trial: André et al. NEJM 2004

  21. NO16968 (XELOXA)研究：小结 • 疗效 • 与推注5-FU/LV相比，XELOX显著提高 DFS、RFS • 倾向于具有更好的OS（随访正在进行中） • 与FOLFOX4方案交叉分析比较，具有相似的DFS和OS获益 • 良好的安全特性 • 服药方便 • 更少的随访次数，无须中心静脉置管

  22. 局部进展期直肠癌III期研究概况 • ML18544/ACCORD 12新辅助研究：希罗达＋放疗 vs XELOX+放疗。结果显示两组在病理完全缓解率方面无显著差异，但放疗＋XELOX组有更高病理完全缓解率和更低切缘阳性率的趋势。

  23. 局部进展期直肠癌：术前Xeloda＋RT vs术后Xeloda＋RT III期研究 • 剂量：Xeloda 1650mg/m2/d；RT: 50Gy • 入组时间：2004.3-2006.4，117位LARC患者（ cT3或者N＋）进入术前放化疗组，123位患者进入术后放化疗组 • 两组间基线特征较均衡，但术前组低位直肠癌(距肛缘≤ 5cm)较多 （60％ vs46％，p＝0.041） J.Park et al. ESMO 2009（Abstra PD-6029）

  24. 疗效：低位直肠癌患者中，术前放化疗组具有更高的保肛率（60％ vs 46％，p＝0.008） • 两组间5年局部复发率、总生存率、DFS率无明显差别。 • 安全性: • ≥3级不良事件的发生率：术前放化疗组为15％；术后组为16％。 • 结论：口服希罗达联合放疗术前术后治疗，均具有良好的耐受性，低位直肠癌术前放化疗具有更高的保肛率。

  25. 贝伐珠单抗CRC关键临床研究

  26. 疾病进展 疾病进展 疾病进展 mCRC一线治疗：AVF2107g研究 IFL推注 + 安慰剂(n=411) 未接受过治疗的转移性结直肠癌患者 IFL推注 + 贝伐珠单抗 (n=402) 5-FU/LV + 贝伐珠单抗 (n=110) * • 主要研究终点: OS • 次要研究终点: PFS、安全性 • 方案 • IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复 • 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复 • 贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次 * 停止入组（ IFL + 贝伐珠单抗组被证实安全性良好） Hurwitz, et al. NEJM 2004

  27. 与单用化疗比较，贝伐珠单抗组显著改善PFS和OS与单用化疗比较，贝伐珠单抗组显著改善PFS和OS Median OS Median PFS 1.0 1.0 IFL + Placebo IFL + Avastin IFL + Placebo IFL + Avastin 0.8 0.8 HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66) p<0.001 HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001 0.6 0.6 Proportion progression-free Proportion surviving 0.4 0.4 0.2 0.2 15.6 20.3 6.2 10.6 0 0 0 10 20 30 0 10 20 Months Months Hurwitz, et al. NEJM 2004

  28. IFL+安慰剂 IFL+贝伐珠单抗 (n=411) (n=402) 34.8 30.2 – 39.6 2.2 32.6 44.8 39.9 – 39.8 3.7 41.0 0.004 ORR (%) 95%置信区间 CR (%) PR (%) P值 缓解持续时间 (月) 95%置信区间 P值 7.1 6.0 – 9.1 10.4 9.3 – 11.7 0.001 贝伐珠单抗组显著提高缓解率 Hurwitz, et al. NEJM 2004

  29. IFL + Avastin IFL + placebo 不论K-Ras状态，贝伐珠单抗治疗均可显著获得PFS的延长 K-Ras mutant (n=78, 34/44) K-Ras wild-type (n=152, 67/85) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 HR=0.41(95% CI: 0.24–0.71) HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67) p=0.0008 p=0.0001 Proportion progression-free Proportion progression-free 5.5 9.3 7.4 13.5 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 25 Months Months Ince et al. JNCI 2005;

  30. IFL + Avastin IFL + placebo 不论K-Ras状态，贝伐珠单抗均有OS的获益 K-Ras wild-type (n=152, 67/85) K-Ras mutant (n=78, 34/44) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HR=0.69(95% CI: 0.37–1.3) HR=0.58(95% CI: 0.34–0.99) p=0.04 p=0.25 Proportion surviving Proportion surviving 13.6 19.9 17.6 >27.7 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 30 Months Months Ince et al. JNCI 2005

  31. AVF2107g: 不同KRAS状态的缓解率 n = 230 70 60 50 40 30 20 10 0 IFL + Avastin IFL + placebo 60 43 41 37 Response rate (%) K-Ras wild-type p=0.006 K-Ras mutant p=0.8 Hurwitz et al. oncologist 2009

  32. AVF2107g:安全性概况 患者（%） IFL+安慰剂 IFL+贝伐珠单抗 （n=397） （n=393） 任何3/4级事件 70.4 84.9* 导致研究中止的事件 7.1 8.4 导致死亡的事件 2.8 2.6 60天死亡率 　　 4.9 3.0 *p＜0.01，与安慰剂相比 Hurwitz et al. NEJM 2004

  33. 安慰剂 贝伐珠单抗 IFL + IFL + 患者 (%) (n=397) (n=393) 出血 3/4 2.5 3.1 级 16.2 19.4 任何血栓栓塞事件 1.0 3.3 动脉 15.2 16.1 静脉 深静脉炎 3 6.3 8.9 级 肺部栓塞 4 5.1 3.6 级 8.3 22.4* 任何高血压 3 2.3 11.0* 级 21.7 26.5 任何蛋白尿 2 5.8 3.1 级 3 0.8 0.8 级 AVF2107g: 贝伐珠单抗安全性良好 *p<0.05 Hurwitz, et al. NEJM 2004

  34. AVF2107g: 研究结论 • 贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期； • 无论KARS状态，患者均有临床获益； • 贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性； • 高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。

  35. 西妥昔单抗CRC关键临床研究

  36. 表皮生长因子受体（EGFR） • 表皮生长因子受体（EGFR，HER1，c-ErbB-1）是一种跨膜糖蛋白，是I型受体酪氨酸激酶亚家族的一种，包括EGFR ，HER2，HER3和HER4。 • EGFR在许多正常上皮组织中都有表达，包括皮肤和毛囊。EGFR也在许多人体癌症中有表达，包括头颈部癌和结直肠癌。 Extracellular Domain (Binds Ligand) TM Domain Cytoplasmic Domain (Kinase Activity)

  37. KRAS在CRC发病中的作用 • 当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白(p21 ras)都处于活化状态，无论EGFR是否激活 • KRAS突变是CRC早期发生的事件，在40–45%的CRC患者会出现 • KRAS突变与不良预后相关

  38. ATP TK TK TK TK - - - - EGFR信号途径抑制策略 抗EGFR单克隆 抗体：爱必妥 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂：特罗凯、易瑞沙 抗EGFR配 体抗体 Immune effector cell 双特异性抗体

  39. 西妥昔单抗的作用机制 • 西妥昔单抗是一种嵌合型人/鼠免疫球蛋白G1 (IgG1) 的单克隆抗体(70%人源化) • 通过与正常和肿瘤细胞的EGFR特异性的结合，竞争性的抑制其与表皮生长因子（EGF）或其它配体如转化生长因子α的结合。 • 西妥昔单抗与EGFR的结合阻断了受体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。

  40. 一线治疗：CRYSTAL 研究设计 ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX (IV 400 mg/m2 on day 1, then 250 mg/m2 weekly)+ irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks) • 主要研究终点: PFS（ITT） • 次要研究终点: OS, ORR, 安全性 EGFR-expressing mCRC n=1198 R FOLFIRI Irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks) Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)

  41. CRYSTAL研究达到主要终点: PFS (ITT 人群) Van Cutsem E, et al. ASCO 2007. Abstract 4000.

  42. CRYSTAL研究疗效数据总结 * 回顾性研究爱必妥± FOLFIRI一线治疗mCRC中，肿瘤的KRAS突变状态对疗效的影响 Van Cutsem, et . ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6077) Lang, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6078)

  43. CRYSTAL研究结论 • 在FOLFIRI的基础上联合 ERBITUX的治疗可以显著延长患者的 PFS (HR=0.85; p=0.048) • 爱必妥＋FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更大: • OS (HR=0.80 p=0.0094) • PFS (HR=0.70; p=0.0012) • 缓解率 57.3%vs 39.7% (p<0.0001) • >15%患者经历严重皮肤毒副反应

  44. 一线治疗：OPUS研究（II期） ERBITUX + FOLFOX4a 400 mg/m2 initial IV infusion (day 1) then 250 mg/m2 weekly + oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks • 主要研究终点：ORR • 次要研究终点 • PFS time • OS time • Rate of curative surgery for metastases • Safety EGFR-detectable mCRC n=337 R FOLFOX4a Oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)

  45. OPUS研究(II期): K-ras野生型患者疗效数据 最新公布的OS数据， 加或不加Cetuximab 未见显著性差异 Bokemeyer et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6079)

  46. OPUS 研究：结论 • 在FOLFOX基础上联合爱必妥的治疗可以提高缓解达10％(46% vs 36%，) • 对于KRAS表达野生型患者，FOLFOX联合爱必妥： • OS无显著增加 • 可以显著提高： • 缓解率 (57.3% vs 34%; p=0.0027) • PFS (HR=0.567; p=0.0064) • >10%患者经历严重皮肤毒副反应

  47. CRYSTAL和 OPUS研究meta分析 OS Meta分析共纳入845位来自CRYSTAL和OPUS的Kras野生型患者，其中CRYSTAL研究660位。 Meta分析显示cetuximab组OS、PFS、ORR均有显著性差异 Van Cutsem, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6077)

  48. CRYSTAL和 OPUS研究meta分析解读 该meta分析结果需谨慎理解： II期和III期研究数据均采用 两个研究的终点不一样：CRYSTAL研究用PFS，OPUS研究用ORR；研究用药也不一样： CRYSTAL研究用以 irinotecan为基础化疗方案；OPUS研究用以oxaliplatin为基础方案 大部分数据均来自CRYSTAL研究（占79% 分析患者） 即使OPUS研究的HR=1.0, meta分析也可能是阳性结果 COIN研究结果应纳入，以充实以oxaliplatin为基础方案的数据。

  49. 西妥昔单抗研究总结 • KRAS是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗的靶向治疗药进行选择的生物标记物，但西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础方案不能显著延长KRAS野生型患者OS • 对于伊立替康耐药的患者，西妥昔单抗联合伊立替康治疗较西妥昔单抗单药治疗能显著提高ORR和延长TTP,但不能显著延长OS • 相对于BSC，西妥昔单抗显著提高患者的总生存和无进展生存

  50. 贝伐珠单抗和西妥昔单抗PFS数据比较 KRAS WT 14 12 10 8 6 4 2 0 KRAS WT KRAS WT 8.6 PFS (months) Cetuximab Placebo Cetuximab Placebo Avastin Placebo Avastin Placebo Avastin Placebo Avastin Placebo IFL IFL XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX FOLFIRI XELOX/FOLFOX p<0.001 P=0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p=0.0012 n.s. MaughanECCO 2009 Hurwitz NEJM 2004 Hurwitz oncologist 2009 Saltz JCO 2008 Van Cutsem ECCO 2009

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