αβ 受体阻滞剂在高血压治疗中的应用前景

1. αβ受体阻滞剂在高血压治疗中的应用前景 上海第二医科大学附属瑞金医院高血压科 上海市高血压研究所 郭冀珍

2. 高血压治疗中的两个值得研究的亮点

3. 亮点1:与降压治疗有关的新发DM遏止逐年上升新发糖尿病的患病率亮点1:与降压治疗有关的新发DM遏止逐年上升新发糖尿病的患病率 1. 高血压非糖尿病人群约50%有胰岛素抵抗，BMI≥30 ATPIII：(1)腹型肥胖（男性腹围>102cm ；女性腹 围>89cm） (2)IGT（空腹血糖≥6.1mmol/l） (3)BP ≥130/85mmHg (4)TG ≥1.70mmol/l（或男性 HDLC<1.04mmol/l；女性<1.30mmol/l） 其中3条符合为“X”代谢综合征 糖尿病的后备军：10-20%→糖尿病（JNC Ⅻ 2003） JNCⅦ2003

4. 与降压治疗有关的新发糖尿病： (1)LIFE研究:LOSARTAN INTERVENTION FOR ENDPOINT REDUCTION IN HYPERTENSION STUDY (n=7466) Losartan组比Atenolol组新发糖尿病危 险性下降38%(P=0.04)

5. （2）轻中度高血压非DM伴脑梗塞病人 总病例（n＝53） 郭冀珍等：中国临床药理杂志2002.18(2):94-97

6. (3)氨氯地平组和赖诺普利组的新发糖尿 病率比氯噻嗪组更低（ALLHAT）

7. (4)ALPINE (Antihypertensive treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy evaluation ) 北瑞典降压药对血脂作用评价试验 对象：n=392，平均年龄55岁，新诊断高血压病人，治疗12个月 ①比②TG↑, HDLC↓ J Hypertension. 2003, 2 (8:563-74)

8. 亮点（2）高血压病患者交感激活状态如何选择用药，抑制交感的同时减少对糖脂代谢的不良影响，避免药物引起新发糖尿病亮点（2）高血压病患者交感激活状态如何选择用药，抑制交感的同时减少对糖脂代谢的不良影响，避免药物引起新发糖尿病

9. αβ受体阻滞剂—一种既能抑制交感有无代谢不良反应的新型降压药αβ受体阻滞剂—一种既能抑制交感有无代谢不良反应的新型降压药

10. 一、交感激活的临床表现: 壮年的心动过速、应激状态工作时高血压；老年人心肌顺应性差、舒张功能减退，当外界环境改变，如情绪激动时，甚至心衰、肾衰促使交感激活心率加快，应当选择减慢心率降低心肌耗氧量的药物。

11. 二、交感激活的病理生理改变： 1.心 HR↑,LVH→心肌缺血→MI 舒张功能↓ 收缩功能↓ 心衰的病理生理改变：交感神经及RAS↑→RH↑， 室性心律不齐（室速），减慢心率，治疗心律紊乱 必须抑制交感，挽救生命。 心衰

12. 2.肾 肾交感神经 肾血管α2 AR 肾小球旁器细胞β AR 肾小管上皮α1 AR β阻滞剂 β/α阻滞剂 入球小动脉 出球小动脉 肾血管收缩 肾素分泌 Na+-K+-ATP酶活性 小管水钠重吸收 近端小管Na+-K+交换 RAAS 肾血流量 CFR 高血压

13. 3.对代谢的病理生理改变 交感激活是高血压的始动因素→血儿茶酚胺↑ 肝糖原分解↑ 胰岛β细胞分泌胰岛素↓ 血糖↑ 骨骼肌周围组织对葡萄糖利用↓ 及受体在组织中的分布： 1受体：血管、肾（小管上皮） 受体 2受体：肾血管、肝胰、血管 1受体：心、脂肪 受体 2受体：肝、骨骼肌、支气管、心、肾（球旁细胞）

14. 三、高血压患者交感激活状态选择用药 （一）概述 交感激活 b2 受体 b1 受体 a1 受体 美多心安 比索洛尔 氨酰心安a1： b1,2=1：8 心得安 卡维地洛a： b1,2=1：8 拉贝洛尔a1： b1,2=1：3(v),1:7(p) 贝凡洛尔a1： b1=1：14 靶器官损伤及代谢紊乱

15. 第一代受体阻滞剂：非选择性1  2，如心得安（普奈洛尔） • 第二代受体阻滞剂：选择性1，如美托洛尔、比索洛尔 • 第三代受体阻滞剂： + 受体阻滞剂，如拉贝洛尔、卡维地洛、阿尔马尔、贝凡洛尔

16. 1、心衰的治疗

17. 2、对合并肾功能不全的原发性高血压疗效 • 高血压合并 • 肾功不全病理生理 • 肾血流量下降 • 肾小球滤过量减少 • 肾血管阻力增加 • αβ阻滞剂 • 扩张肾血管 • 肾血流量增加 • 肌酐上升缓慢 • 从肝脏排泄 • 透析患者无蓄积 • 单纯的β阻滞剂 • 肾内血管收缩 • 肾血流量和 • 肾小球滤过率下降 • 全肾血管阻抗增加

18. 抗肾上腺素能治疗对高血压肾脏的作用 肾交感神经 肾血管α2 AR 肾小球旁器细胞β AR 肾小管上皮α1 AR β阻滞剂 β/α阻滞剂 入球小动脉 出球小动脉 肾血管收缩 肾素分泌 Na+-K+-ATP酶活性 小管水钠重吸收 近端小管Na+-K+交换 RAAS 肾血流量 CFR 高血压

19. 3、对代谢的作用 • 第一、第二代β受体阻滞剂缺点 代谢的不良反应： 影响胰岛素分泌、糖原分解、血糖升高等；并引起甘油三脂升高，HDLC下降等脂质代谢紊乱。（α受体阻滞剂能激活脂蛋白酶活性，对消β受体阻滞剂阻断脂蛋白酶活性的不良作用） • 肝胰α1受体激动可引起血糖升高，骨骼肌β2受体↑引起周围组织对葡萄糖利用降低，导致血糖升高 • 因此， α及β受体同时阻滞互相抵消不良反应，对代谢呈中性作用

20. (二)常用的各种αβ受体阻滞剂介绍

21. 各种αβ受体阻滞剂的降压疗效 阿尔马尔降舒张压效果较好，减慢心率作用接近与β阻滞剂美托洛尔 郑平渝等，中国新药杂志2000年第9卷第8期，556－58 郭冀珍等，中国新药杂志2000年第19卷第8期，181－184 李一石等，中国循环杂志2003年第18卷第2期，123－125

22. 阿尔马尔24小时ABPM曲线 • 明显降低工作时高血压 • 平稳降低二十四小时舒张压

23. (三)高血压病人α及/或β阻滞剂对糖脂代谢作用比较(三)高血压病人α及/或β阻滞剂对糖脂代谢作用比较 1.心选性β阻滞剂是否比非选择性对代谢影响小？ 一项随机双盲定义研究（n＝42，原发性高血压病人） 方法：正糖高胰岛素钳夹及IVGFT， 测定胰岛素介导的GS生成（M），胰岛素敏感指数（M/I） *与服药前比p＜0.05 结论：阻断β2受体可能对糖脂代谢有不利作用，β1阻滞剂可能优于β1,2阻滞剂 Metabolism 1994, 43 (4): 455-61

24. 2、α+β阻滞剂能对抗β阻滞剂引起的高血压DM病人血糖受损？2、α+β阻滞剂能对抗β阻滞剂引起的高血压DM病人血糖受损？ 测定1 测定2 结论：α＋β阻滞剂可能对消β阻滞剂代谢的不良反应 Horm Metab Res Suppl. 1990: 22-42-6

25. αβ阻断剂与β阻滞剂对糖脂代谢作用比较研究一项αβ阻断剂与β阻滞剂对糖脂代谢作用比较研究一项 比较Carvedilol与Metoprolol 方法：正糖高胰岛素钳夹法（soglycemic hyperinslinemic glucos clamp） 对象：n＝72，原发性高血压，服药12周 结论：长期服αβ阻断剂通过α阻断对GS代谢有益作用，提示周围血流在调节GS摄取有重要作用，对代谢综合症高血压的病人尤其适用。 J Hypertens. 1996, 14(11): 1382

26. 非糖尿病高血压患者胰岛素敏感性的改变卡维地洛vs 美多心安 Relative change (%) 卡维地洛 美多心安 25 20 15 *p<0.05 vs baseline 10 5 0 -5 -10 -15 * -20 * * -25 GIR MCR ISI GIR =葡萄糖利用率; MCR = 代谢清楚率;ISI =胰岛素敏感指数 Jacob (1996)

27. 高血压糖尿病病人血糖和糖化血红蛋白: 氨酰心安 vs 卡维地洛 Carvedilol (n=23) Atenolol (n=22) 0.4 ‡ 0.3 † 0.25 0.2 0.3 0.1 0 0.1 -0.1 ‡ -0.2 0.5 -0.3 * -0.4 Glucose level§ Haemoglobin A1c§ (mmol/l) (% concentration) Patients treated for 24 weeks *p=0.01 vs BL; †p<0.005 vs BL; ‡p<0.001 vs BL; §p<0.001 carvedilol vs atenolol Giugliano (1997)

28. 介绍αβ阻断剂阿尔马尔（arotinolol）对高血压合并DM降压及糖脂代谢影响的一项研究介绍αβ阻断剂阿尔马尔（arotinolol）对高血压合并DM降压及糖脂代谢影响的一项研究 旭川医科大学 对象：n＝48，BP≥160/95mmHg，血糖控制较好，无肝肾功能低下及对β阻滞剂禁忌病例。剂量：10mg bid-15mg bid，治疗12月 基础与临床－Vol.23 No.13 Sep.89

29. 综上所述，α+β受体阻滞剂是 21世纪理想的既能抑制交感又无 代谢不良反应的新型降压药物。

30. THANK YOU!