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BASI MOLECOLARI DELL’AZIONE DEL FARMACO BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE LEZIONE 6

CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO Adriana Maggi. BASI MOLECOLARI DELL’AZIONE DEL FARMACO BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE LEZIONE 6. http://users.unimi.it/mpl/lezioni.html. LE BASI BIOLOGICHE DELL’INVECCHIAMENTO. Invecchiamento e ambiente. Invecchiamento

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BASI MOLECOLARI DELL’AZIONE DEL FARMACO BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE LEZIONE 6

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  1. CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO Adriana Maggi BASI MOLECOLARI DELL’AZIONE DEL FARMACO BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE LEZIONE 6 http://users.unimi.it/mpl/lezioni.html

  2. LE BASI BIOLOGICHE DELL’INVECCHIAMENTO Invecchiamento e ambiente Invecchiamento e genetica Regolazione endocrina dell’invecchiamento

  3. Hutchinson-Gilford progeria syndrome Una malattia autosomica dominante e sporadica e rara che determina invecchiamento precoce: in genere il paziente muore a 13 anni circa per patologie cardiache La base genetica per molti casi di questa patologia consiste nella mutazione della tripletta GGC in GGT nel codone 608 della laminina A (LMNA) . Questo determina l’insorgenza di un sito di splicing criptico porta alla sintesi di una proteina con una delezione di 50 aa. La regione deleta ha in se la sequenza riconosciuta da enzimi proteolitici che fanno maturare la Laminina. In mancanza di questa parte della proteina, questa viene carbossifarnesilata e si accumula a livello endocellulare e soprattutto a causa della farnesilazione, nella membrana nucleare. La presenza di questa proteina mutata altera le funzione della membrana nucleare, la ua permeabilità e la trascrizione genica .

  4. Invecchiamento e genetica Figure 1. Processing of lamin A in normal and HGPS cells Meshorer E., Gruenbaum Y. J. Cell Biol. 2008:181:9-13

  5. Sindromedi Werner Unapatologiaautosomicarecessiva La mutazione genica è a carico della DNA elicasi (cromosoma 8 braccio corto) che accorcia la lunghezza dei telomeri. La malattia si manifesta alla pubertà e i portatori della mutazione vivono fino circa 40 anni di età.

  6. When replication forks stall, the stable maintenance of replisome components requires the ATR kinase Mec1/Ddc2 and the RecQ helicase Sgs1.

  7. Regolazione endocrina dell’invecchiamento Drosophila melanogaster STUDIARE VERMI E INSETTI PER CAPIRE L’UOMO Coenorabditis elegans

  8. CICLO VITALE DI C.ELEGANS adulto embrioni L4 Circa 3 giorni a 22°C L3 L1 L2

  9. CICLO VITALE DI C.ELEGANS adulto embrioni L4 MANCANZA DI ALIMENTI STADIO DAUER L1

  10. LARVA LARVA DAUER

  11. Studio di processi biologici legati a una maggiore morbidità l’esempio dell’invecchiamento DAF 7 ( TGFbeta ligand) DAF1 (IGF-R) DAF 4 (Type II TGF beta R) AGE 1 (IP3-K) DAF 3, DAF 5 (SMAD prot) DAF 12 DAUER DAF 16* (in assenza di fosforilazione causa entrata in dauer DAF9 (cytochrome C) SIR2 (deacetilasi attiva di DAF 16) * Proteine della famiglia FOXO coinvolte nel metab del glucosio

  12. GH Insulin Insulin/IGF-1 Insulin/IGF-1 IGF-1 DAF 2 receptor IGF-1R 1R dFOXO TOR DAF 16/FOXO (adip. Tissue) TOR LONGEVITY LONGEVITY LONGEVITY germline germline

  13. Invecchiamento e ambiente

  14. EVOLUTION: LAND OF BIOLOGICAL EQUAL OPPORTUNITIES “EFFECTOR” SEXUAL REPRODUCTION “REGULATORS” NUTRIMENT AGE

  15. EVOLUTION: LAND OF BIOLOGICAL EQUAL OPPORTUNITIES • FECUNDITY SHOULD BE DIRECTLY PROPORTIONAL TO NUTRIENT AVAILABILITY, but DEATH: A TOOL INDISPENSABLE TO ENSURE THE CONTINUATION OF THE SPECIE • HIGH NUTRIENT AVAILABILITY, FAVORING FECUNDITY, SHOULD SHORTEN THE LIFE SPAN AGE NUTRIENTS SEXUAL REPRODUCTION

  16. AGING AS NECESSITY FOR THE CONTINUATION OF LIFE and AS A MEAN TO GIVE TO EACH INDIVIDUAL EQUAL POSSIBILITIES TO GIVE HIS GENETIC CONTRIBUTION TO THE NEXT GENERATION Intrinsicprogramforagingaiming at increasing the frailityof the organism: a biological clock(telomerslength, mitochondrialviability; DNA replicationerrors, loss of immune control and inflammation…) sex-dependent (male fecunditycannotbelimitedaswellas in females) Fertility-driven Extrinsic factors nutrition adaptable environment

  17. Single-gene mutation approach in model organsisms has demonstrated that impairment in the insulin/IGF-1 signalling pathway results in lifspan extension in: nematodes: (Friedman 1988; Kenyon 1993) Drosophila(Clancy 2001; Tatar 2001) mouse(Bluher. 2003; Brown-Borg 1996; Flurkey 2001) Dietary restriction increases longevity in: Saccharomyces: (Jjang, 2000; Lin 2000)) C.elegans(Klass 1977; Lakowski and Hekimi 1998; Houthoofd 2003) Drosophilam.(Chapman and Partrige 1996) rodents (Weidruch and Walfrd 1988) primates (Mattison 2003; Lane 2004) Decreased fertility

  18. THE COST OF REPRODUCTION long lifespan low fecundity Caenorabditiselegans LIPIDS LXR IGF-1R ? INCREASED LIFE SPAN REPRODUCTION FOXO TF

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