第六篇 抗病原微生物药物药理

1. 第六篇 抗病原微生物药物药理 内蒙古医学院药学院 常福厚

2. 第三十五章 喹诺酮类、磺胺类与其它合成抗菌药物 • 第一节 喹诺酮类 • 一、概述 • 喹诺酮类(quinolones)为人工合成抗菌药，最早应用的如萘啶酸(nalidixic acid)和吡哌酸(pipemidic acid)，仅用于泌尿道和肠道感染，因疗效差、耐药性发展迅速，应用日趋减少。 • 80年代合成的4-氟喹诺酮类如环丙沙星、氧氟沙星等由于具有广谱，口服有效，副作用较少，耐药性还未大量产生等优点，发展迅速，临床广为使用，代表了特别重要的治疗进展。

3. 【化学结构】 • 含氟的喹诺酮类通称为氟喹诺酮类(fluoroquinolones)，其化学结构如表35-4。

4. 【抗菌作用机制】 • 喹诺酮类药物的靶酶为细菌的DNA回旋酶(gyrase)及拓扑异构酶Ⅳ。对大多数革兰氏阴性细菌，DNA回旋酶是喹诺酮类药物作用的主要靶酶，而对大多数革兰氏阳性细菌，喹诺酮类药物主要抑制细菌的拓扑异构酶（topoisomease) Ⅳ。 • 拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。 • 细菌的DNA在复制时必须将其双螺旋结构解旋以进行复制和转录。解旋可导致正股超螺旋状DNA在断口前面的形成。 DNA回旋酶可使其变为负股超螺旋。

5. 【抗菌作用机制】 • DNA回旋酶具有水解ATP和使双链DNA断裂及重新连接的活性，并催化双链DNA形成双螺旋，对DNA的复制、转录、整合及表达具有十分重要的作用。 • 大肠杆菌DNA回旋酶由A、B两个亚单位构成，A亚单位负责切割正超螺旋的一条单链(后链)，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再封闭断口。 • 喹诺酮类药物抑制DNA回旋酶的A亚单位的切割及封口活性，同时也阻断拓扑异构酶Ⅳ的解旋活性，阻碍细菌DNA合成而导致细菌死亡而呈杀菌作用。

6. 【抗菌作用机制】 • 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而是含有概念及机制上相似的Ⅱ型DNA拓朴异构酶(topisomease) Ⅱ ，喹诺酮仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌选择性高，不良反应少。

7. 【耐药性】 • 随着氟喹诺酮类药物广泛应用，已出现细菌耐药性，A亚单位多肽编码基因的突变可能为产生耐药性的原因。细菌对本类药与其他抗菌药物之间无交叉耐药性。但本类药物间存在交叉耐药性。

8. 【氟喹诺酮类共性】 • 1抗菌谱广 尤其对革兰氏阴性杆菌，包括铜绿假单孢菌在内有强大杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用。某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。 • 2．口服吸收良好，体内分布广。血浆蛋白结合率低，血浆t1/2相对较长。部分以原形经肾排出，尿药浓度高，部分经由肝代谢。

9. 【氟喹诺酮类共性】 • 3．不良反应少，耐受良好。常见恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。偶有抽搐等精神症状，停药可消退。所有氟喹诺酮类由于在末成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。 • 4适用于敏感病原菌所致泌尿道感染、前列腺炎，淋病、呼吸道感染，革兰氏阴性杆菌所致各种感染及骨、关节、软组织感染。

10. 二、各种常用喹诺酮类 • 第一代萘啶酸仅对大多数肠杆菌科细菌具抗菌作用，第二代吡哌酸虽对肠杆菌科作用增强，尚有较弱的抗绿脓杆菌作用，但对革兰氏阳性细菌作用较差。氟喹诺酮类为第三代，其抗菌谱广，应用药物也较多。

11. 临床常用的喹诺酮类药: • 诺氟沙星 norfloxacin(氟哌酸) • 为第一个氟喹诺酮类药。口服吸收约35%~45%，食物并不影响口服吸收率，而可能延迟达峰时间，同服抗酸药能降低其生物利用度。血浆蛋白结合率为14%，血浆t1/2为3~4h，吸收后约30%以原形经肾排泄。其抗菌谱广，抗菌作用强。体外试验对大肠杆菌和各种沙门菌、志贺菌、肠杆菌属、弯曲菌和奈瑟菌极为有效。对一些细胞内细菌如衣原体、支原体、军团菌、布鲁杆菌和分枝杆菌亦有抑制作用，但临床试验作用有限。大多数厌氧菌对其耐药。诺氟沙星主要用于胃肠道、泌尿道感染。

12. 培氟沙星 pefloxcin(甲氟哌酸) • 口服吸收好，生物利用度为90%~100%，血药浓度高而特久。 t1/2可达10~11h，体内分布广泛，还可通过炎症脑膜进入脑脊液，主要在肝中代谢。抗菌谱与诺氟沙星相似，和环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星一样，对葡萄球菌包括甲氧西林耐药株亦有较好活性。

13. 氧氟沙星 ofloxacin(氟嗪酸) • 口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，痰中浓度高，胆汁中浓度约为血药浓度的7倍左右，在腹水中浓度和培氟沙星一样接近血清水平。主要通过肾排泄， t1/2约5~7h。抗菌作用强，不良反应少而轻微。氧氟沙星的左旋异构体活性更强，不良反应更小。

14. 环丙沙星 ciprorloxacin • 口服生物利用度为38%~60%，血药浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点。50%经肾排泄， t1/2约3~5h。抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强者。对绿脓杆菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌(包括甲氧西林耐药株)均较诺氟沙星强。一些对氨基甙类，第三代头孢菌素等耐药的革兰氏阴性和阳性细菌对本品仍然敏感。环丙沙星和培氟沙星抑制茶碱代谢，并由于提高甲基黄嘌呤浓度而可发生毒性反应。

15. 洛美沙星 lomefloxcin • 口服吸收好，生物利用度为85%，血药浓度高而持久， t1/2约7h，主要经肾排泄。每日给药一次即可。体内抗菌活性较诺氟沙星及氧氟沙星强，但不及氟罗沙星。可用于泌尿生殖器官、皮肤和软组织、呼吸道、眼科感染的治疗，还适用于衣原体感染及结核病的治疗。有报道，本品具有光毒性或光敏性。

16. 氟罗沙星 flerxacin(多氟沙星) • 口服吸收好，生物利用度达99%，口服同剂量(400mg)的血药浓度较环丙沙星高2~3倍，具血药浓度高，维持时间长的特点。 t1/2约9h，大部分以原形从尿排泄。每日给药一次即有显著临床疗效。抗菌谱广，体外抗菌活性略低于环丙沙星，但体内抗菌活性强于现有各喹诺酮类。

17. 司帕沙星 sparfloxacin • 为新开发的长效品种，血浆 达16L 抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰氏阳性细菌活性明显优于环丙沙星。对青霉素、头孢菌素耐药的肺炎球菌仍有效。对革兰氏阴性细菌，支原体、衣原体、厌氧菌、结核分枝杆菌作用也较强，对结核杆菌作用与利福平相同，可能成为治疗对异烟肼、利福平耐药结核菌的抗结核药。

18. 氢氟沙星 amifloxacin • 本品与β-内酰胺类取用对绿脓杆菌引起的全身感染有协同作用。

19. 第二节 磺 胺 类 • 磺胺类(sulfonanmides)为人工合成的防治全身性细菌感染的第一类有效的化疗药物，以后随着各类抗生素及合成抗菌药的问世，磺胺类的治疗地位逐渐被取代。但磺胺类药物仍有其独特的优点，对某些感染性疾病(如流行性脑脊髓膜炎、鼠疫)具有疗效显著，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点。 • 特别是70年代中期，发现磺胺甲恶 唑与增效剂甲氧苄啶联用后疗效明显增强、抗菌谱增大、使磺胺类在治疗某些特定细菌感染中的应用有所增加。

20. 【化学结构和分类】 • 磺胺类药物的基本化学结构为对氨基苯磺酰胺。 • 如磺酰胺基上的一个氢原子(R1)被杂环取代，作用增强，可得到口服易吸收的用于防治全身感染的磺胺药如磺胺嘧啶、磺胺异恶 唑、磺胺甲恶 唑、长效磺胺等及外用的磺胺醋酰、磺胺嘧啶银。分子中对位氨基为抗菌活性必需基团。R2被可在体内转换成游离氨基的基团所取代，得到口服难吸收而用于肠道感染的磺胺药如柳氮磺吡啶，局部应用的磺胺米隆等。

21. 【抗菌谱】 • 磺胺类药物抗菌谱广，通常体外对其敏感的有化脓性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、杜克嗜血杆菌、奴卡菌属、放线菌、肉芽肿荚膜杆菌和沙眼衣原体等。 • 尽管磺胺类对广泛的革兰氏阳性、阴性细菌有作用，但近年来耐药株(如大多数脑膜炎球菌、志贺菌、大肠杆菌)已很普遍，故不再选作这些感染的治疗。仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染，奴卡菌病，对青霉素过敏的患者预防链球菌感染及风湿热复发

22. 【作用机制】 • 二氢蝶酸 • 合成酶 谷氨酸 二氢叶酸 前体 • 还原酶 • 蝶啶+PABA 二氢蝶酸 二氢叶酸 四氢叶酸 • 嘌呤 • 嘧啶 • 合成蛋白质

23. 【作用机制】 • 对磺胺药敏感的细菌生长繁殖过程需要叶酸参与，且只能利用环境中的对氨基苯甲酸(PABA)和蝶啶，在二氢蝶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶还原为四氢叶酸，后者作为一碳基团转移酶的辅酶参与核酸合成，以供细菌生长需要，而不能利用现成叶酸。

24. 【作用机制】 • 磺胺药结构和PABA相似，并竞争拮抗PABA，防止正常细菌利用PABA自行合成叶酸(图35-2)。同时磺胺类为二氢蝶酸合成酶的竞争性抑制剂，一般仅起抑菌功效，感染的痊愈主要依靠宿主的防御机制。磺胺对可利用已形成叶酸的细菌或哺乳动物的细胞无作用，由于它们不能合成叶酸，而只是利用已形成的叶酸，故无此影响。

25. 【耐药性】 • 细菌对磺胺的耐药性据推测可通过随机突变、选择和质粒转移而发生，此种耐药性一旦发展，通常为永久性、不可逆的。 • 对磺胺类的获得耐药性对磺胺外的其他抗菌药无交叉耐药性，也不影响细菌的毒力或抗原性。 • 耐药性或许是二氢蝶酸合成酶结构改变的结果，或使药物失活破坏，或增加PABA的产生和利用能力，或改变代谢途径等。但磺胺药之间有交叉耐药性。

26. 【各种磺胺药特点】 • 1．用于全身性感染的磺胺药 • 口服易吸收，可用于治疗全身感染，根据血浆t1/2不同可分为短效类(5~6h)，中效类(10~11h)及长效类(>24h)。 • 磺胺异恶 唑 sulfisoxazole(SIZ)又名菌得清 • 属吸收快排泄快的短效磺胺类，血浆蛋白结合率86%，主要经肝乙酰化代谢，血和尿中乙酰化物分别为8%~35%及30%，不论原形或乙酰化形式，主要经肾排出，尿药浓度高，不易析出结晶。 • 在尿道感染菌耐药性不高的地区，或为敏感菌尿道感染时可选用SIZ治疗，其他情况下已不作首选。还可用于奴卡菌病治疗。

27. 磺胺嘧啶 sulfadiazine(SD) • 属中效磺胺，口服易吸收，血浆蛋白结合率相对较低，约55%，易透过血脑屏障。约15%~40%以乙酰化形式从尿排泄。碱化尿液，多喝水可加速排泄。 • 由于耐药菌株的出现，也较少使用SD治疗细菌性脑膜炎。 • 可与乙胺嘧啶合用治疗弓形体病或单用治疗奴卡菌病。

28. 磺胺甲 唑 sulfamethoxazole sinomin，(SMZ) • 属中效磺胺，血浆蛋白结合率较高(60%~80%)，尿中浓度低于SIZ，但与SD接近，故也适用 • 于治疗尿道感染。

29. 磺胺多辛 sulfadoxine(SDM') • 为长效类，抗菌力较弱。 为100~230h，在体内维持时间最长，可每3~7日服药一次，故又名周效磺胺。 • 与乙胺嘧啶联用预防和治疗甲氟喹耐药的恶性疟， • 由于长效磺胺具有严重有时甚至是致命的不良反应，作为预防使用仅限于耐药疟疾危险性高的地区。

30. 2用于肠道感染的磺胺类 • 柳氮磺吡啶 sulfasalazine • 口服吸收较少，在肠道细菌作用下分解释出活性磺胺吡啶(sulfapyridine)而被吸收，并在尿中排泄。而粪中5-氨基水杨酸盐浓度高，对肠道炎症亦有效。 • 主要用于溃疡性和局限性结肠炎。 • 在6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者，磺胺吡啶易发生急性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶心、药热和药疹，发生率可达20%。

31. 3外用磺胺类 • 磺胺醋酰 sulfacetmnide(SA) • 为磺胺类N-乙酰基取代衍生物。30%的钠盐溶液pH为7.4，较其他磺胺类碱性低，局部应用几无刺激性，穿透力强。用于治疗沙眼，眼部感染

32. 磺胺嘧啶银 silver sulfadiazine • 体外能抑制几乎所有致病细菌，真菌，包括某些对磺胺耐药株的生长， • 局部应用可降低微生物集群现象(colonization)和烧伤伤口感染率， • 适用于预防烧伤感染。但不用于已明确的深度感染。

33. 磺胺米隆 sulfamylon(SML,mafenide) • 局部应用以防止烧伤的集群现象，对广泛的革兰氏阴性和阳性细菌有效。不用于已明确的深部感染。在每次应用前应清创、去痂，持续应用至可移植皮肤为止。适用于烧伤和大面积创伤后感染。

34. 【不良反应】 • 磺胺类药物不良反应多且随个体差异而不同。 • 1．泌尿道损害 老磺胺药多见泌尿道反应如结晶尿等，SIZ等可溶性好的磺胺较少见泌尿道 • 损害。提高尿液pH，多饮水，可增加磺胺类尿中溶解度。 • 2．急性溶血性贫血 可因过敏或先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏而引起，服SD后发生率约 • 0.05%。

35. 【不良反应】 • 3．造血系统毒性 如粒细胞缺乏症，服用SD的发生率约0.1%，使用其他磺胺亦可发生。严重者可因骨髓抑制而出现粒细胞缺乏，血小板减少症，甚至再生障碍性贫血，虽然罕见，但一旦发生可能是致命的。

36. 【不良反应】 • 4．过敏反应 除溶血性贫血外，主要是皮肤、粘膜过敏反应，从红斑、荨麻疹、疱疹、紫癜到剥脱性皮炎，光敏性皮炎等， • 大多数药疹在用药1周后出现，有过敏史者出现更早，同时伴有发热、不适、瘙痒。亦可引起血清病样过敏。药热是常见的不良反应，SIZ的发生率约3%。 • 由于药物的直接毒性或过敏反应造成肝坏死(低于0.1%)，伴有头痛、恶心、呕吐、肝肿大、黄疸、肝功能不良等。

37. 【不良反应】 • 5其他 有厌食、恶心、呕吐。 • 此外，还可因抑制药物代谢，竞争结合白蛋白，而与其他药物如口服抗凝药、磺酰脲类降血糖药、乙内酰脲抗惊厥药发生交互作用而增强这些药物的作用。 • 新生儿、特别是早产儿，磺胺类由于与血浆白蛋白竞争结合，置换出胆红素、可导致游离胆红素增加，并沉积于基底神经节和下丘脑核，甚至出现脑核性黄疸，孕妇及哺乳期妇女不应使用。

38. 第三节 其他合成抗菌药物 • 一、甲氧苄啶 • 甲氧苄啶 trimemthoprim(TMP)又称抗菌增效剂，为人工合成的二氨基嘧啶类，结构如下： • 【药动学】 口服吸收较SMZ迅速而完全，2h左右达血药峰浓度。迅速分布于全身组织及体液中，脑脊液、痰液、胆汁中浓度高，在SNZ存在时，约40光与血浆蛋白综合。24h内从尿中排出给药量的60%，尿毒症患者尿药浓度及排出率均明显降低。 约11h，与SN相近、故常联用。

39. 【抗菌作用及机制】 • 抗菌谱与SNZ相似，但较SMZ强20~100倍。大多数革兰氏阴性和阳性细菌对TMP敏感，但单用易产生耐药性。绿脓杆菌、脆弱类杆菌和肠球菌通常耐药。 • TMP的抗菌作用机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而阻 • 止细菌核酸合成。

40. 【抗菌作用及机制】 • TMP与磺胺类合用，可双重阻断四氢叶酸合成(图34-2)。增强磺胺药的抗菌作用数倍至数10倍，甚至出现杀菌作用。不但可以减少细菌耐药性产生，并对耐磺胺药菌株亦有抗菌作用。 • 此外，TMP还能增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素)的抗菌作用。TMP抑制人类二氢叶酸还原酶的浓度为抑敏感菌酶浓度的10万倍之多，故选择性高。

41. 【临床应用】 • TMP常与SMZ合用(1∶5)称复方新诺明，或与SD合用(1∶10)称双嘧啶片。用于治疗无并发症的下泌尿道感染，呼吸道感染，尤其是流感嗜血杆菌及肺炎链球菌所引起的慢性支气管炎的急性发作，但不宜用于链球菌性咽炎，因不能根除链球菌。 • 胃肠道感染，对敏感的伤寒、沙门菌有效，卡氏肺囊虫感染(系由一种介于真菌与寄生虫之间的病原体在免疫功能低下者如AIDS中引起的肺部感染)及奴卡菌感染等。

42. 【不良反应】 • TMP毒性较小。可引起恶心，过敏性皮疹等。大剂量(每日超过0.5g)或长期应用可能出现可逆血象变化如粒细胞减少、血小板减少、巨幼红细胞性贫血等，必要时可注射四氢叶酸。肝、肾功能不全者，骨髓造血功能不全者，妊娠后期、哺乳期妇女，2个月以下婴儿禁用SMZ/TMP

43. 二、硝基呋喃类 • 硝基呋喃类(nitrofurans)为人工合成的一类抗菌药，共同特点为抗菌谱广，细菌不易产生耐药性，口服后血药浓度低、不适用于全身性感染，主要用于治疗泌尿道感染。

44. 呋喃妥因 nitrofurantoin(呋喃坦啶furadantin) • 为抑菌剂，多数大肠杆菌、肠球菌对其敏感。而大多数变形杆菌、绿脓杆菌、肠杆菌属、克雷伯菌对其耐药。 • 口服吸收迅速完全，在体内约50%很快被酶分解，酶分解呋喃妥因对其活化是关键性的，细菌分解呋喃妥因较哺乳动物细胞更快，故具有选择性。约40%以原形迅速自尿排出，血浆 t1/2为0.3~1h，一般剂量下尿药浓度可达200mg/L。酸性尿中活性强。

45. 临床应用及不良反应 • 临床主要用于敏感菌所致的泌尿道感染。 • 常见消化道反应如恶心、呕吐、腹泻。偶见药热、粒细胞减少等过敏反应及头痛、头晕、嗜睡、多发性神经炎等神经系统症状。 • 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者尚可出现溶血性贫血。

46. 呋喃唑酮 furazolidone(痢特灵) • 口服吸收少(5%)，肠内浓度高。主要用于细菌性痢疾和旅游者腹泻。也可用于伤寒、霍乱等。除胃肠道反应和过敏外，偶可引起溶血性贫血和黄疸。