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核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的 过去、现在和未来

核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的 过去、现在和未来. 贾继东 教授 首都医科大学附属北京友谊医院. 乙型肝炎的历史与发展. 1965 年 Blumberg 等发现 “ 澳大利亚抗原 ” ，首次定位 HBV 标志物 1970 年 Dane 等鉴定 HBV 的病毒颗粒 1973 年 Kaplan 等发现 V 颗粒中 DNA 聚合酶 1974 － 1975 年 Summers 等阐明病毒分子结构 1975 年研制 HBIG 1976 年 α 干扰素首次用于 CHB 治疗 1986 年第一个重组乙肝疫苗进入市场 1993 年 LAM 临床试验

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核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的 过去、现在和未来

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  1. 核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的过去、现在和未来核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的过去、现在和未来 贾继东 教授 首都医科大学附属北京友谊医院

  2. 乙型肝炎的历史与发展 • 1965年Blumberg等发现“澳大利亚抗原”，首次定位HBV标志物 • 1970年Dane等鉴定HBV的病毒颗粒 • 1973年Kaplan等发现V颗粒中DNA聚合酶 • 1974－1975年Summers等阐明病毒分子结构 • 1975年研制HBIG • 1976年α干扰素首次用于CHB治疗 • 1986年第一个重组乙肝疫苗进入市场 • 1993年LAM临床试验 • 1999年FDA,SDA批准LAM进入市场 • 1999年PEG-IFN α临床研究 • 2000年PEG-IFN α进入市场 • 2002年阿德福韦酯进入市场 • 2005年恩替卡韦进入市场

  3. 1993年 进入临床研究 1998年批准用于治疗慢性乙型肝炎 1999年在中国上市 作用机制： 口服吸收迅速 拉米夫定三磷酸盐为其活性形式 HBV DAN聚合酶竞争性的抑制剂 与dCTP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止 不抑制cccDNA 第一个核苷类似物: 拉米夫定

  4. 拉米夫定的治疗适用人群 • HBeAg (+/-)，HBV-DNA↑,ALT↑ • 肝硬化 （失代偿期慎用） • 肝移植后

  5. 拉米夫定的疗效特点 • 每天100mg，口服使用方便 • 快速、持续地抑制HBV DNA的复制 • 使肝功能恢复正常 • 血清HBeAg转换率随治疗时间的延长而提高（1、2、3、4年分别为17％、27％、33％、47%） • 改善肝组织学

  6. 拉米夫定治疗的抗药性 • 临床：治疗6～9个月后发生抗药性 • 机理：HBV-DNA聚合酶发生YMDD变异 • 突变的HBV对LAM耐药 • IC50升高>1000倍 • 后果： • 无效 • 复发 • 肝功能恶化 Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693

  7. 第一个核苷酸类似物：阿德福韦酯 • 2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB • 2005年4月在中国批准 • 作用机制： • 是阿德福韦的口服前体药物 • 阿德福韦二磷酸盐是活性形式 • HBV DNA 聚合酶的竞争性抑制剂 与dATP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止 • 不抑制cccDNA • 不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药性HBV也有抗病毒活性

  8. 阿德福韦酯的适用人群 • HBeAg（＋/—）， HBV-DNA↑,ALT↑ • 拉米夫定抗药性CHB （YMDD变异者） • 肝硬化代偿期 • 失代偿期肝硬化 • 肝移植后

  9. 阿德福韦酯的长期疗效 • HBeAg (+):1年 2年 3年 HBV DNA <1000拷贝/mL 28% 45% 56% HBeAg 血清转换12% 29% 43% HBeAg 阴转21% 42% 51% ALT 复常58% 71% 81% • HBeAg (-): 1年 2年 3年 HBV DNA <1000拷贝/mL 66% 69% 79% ALT 复常76% 73% 88%

  10. 阿德福韦酯治疗的抗药性 • 时间： • 发生晚（第1年无） • 发生率低 • 机理： • 聚合酶N236T突变 • 突变的HBV对ADV仍部分敏感 • IC 50升高<10倍 时间（年）

  11. 恩替卡韦 • 2005年3月在美国批准上市治疗CHB • 中国目前已完成III期临床研究 • 作用机制 • 恩替卡韦三磷酸盐是它的活性形式 • HBV DAN聚合酶竞争性抑制剂 与dGTP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止 • 不抑制cccDNA • 对拉米夫定抗药者有效 • 在拉米夫定抗药者中有部分交叉耐药

  12. 正在临床开发阶段的核苷类似物 • Telbivudine（LdT）：中国正在进行III期临床研究 • Clevudine • FTC：与拉米夫定交叉耐药

  13. 核苷类似物治疗引起的RT突变 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 特比夫定 恩曲他滨 Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693

  14. 慢性乙型肝炎的治疗策略 • 抗病毒治疗的难点： • cccDNA存在于肝细胞核中 • 抗病毒药物不能将其清除 • 治疗的目的： • 长期抑制HBV病毒的复制 • 减轻/消除肝脏病变 • 治疗的策略 • 长期治疗 • 抗病毒治疗

  15. ANA在治疗慢性乙型肝炎中的前景 • 是长期治疗的合理选择 • 对抗药性的处理已经引起更多的关注 • 联合治疗的优劣正在探讨之中

  16. 谢谢！

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