Il paziente emorragico in TAO Definizione di Protocolli Terapeutici condivisi all’interno delle strutture ospedaliere

1. Il paziente emorragico in TAO Definizione di Protocolli Terapeuticicondivisi all’interno delle strutture ospedaliere VII Congresso Nazionale S.I.M.E.U Rimini 20 Novembre 2010 Tiraferri Eros Centro Emostasi e Trombosi Dipartimento Cardiovascolare Rimini

2. Antitrombotici … oggi Meta-analyses of the efficacy of antithrombotic therapies in AF from pooled data of randomized trials (Seventh ACCP Conference -Chest 2004) Eparina standard ed Eparina a basso peso molecolare riducono del 60% l’incidenza del tromboembolismo venoso nella chirurgia ad alto rischio. Eparina Standard ed Eparina a basso peso molecolare riducono di più del 90% la morbidità dei pazienti con tromboembolismo venoso in fase acuta. La terapia anticoagulante orale riduce di oltre il 90 % la recidiva di Tromboembolismo Venoso e di oltre il 60 % lo stroke embolico nella Fibrillazione Atriale non Valvolare

3. Classificazione delle Emorragie durante TAO Emorragie Maggiori (Necessario un rapido ripristino di una normale attività emostatica) Intracraniche (confermate alla TAC –RMN) Spinali (confermata alla TAC-RMN) Retroperitoneali (confermate alla TAC-RMN) Gastrointestinali Tutte le emorragie con perdita acuta di almeno 2 gr/dl di Hb Tutte le emorragie per le quali è richiesto il ricorso a chirurgia e/o manovre invasive. Emorragie Minori (Tutte quelle che non soddisfano i criteri di Emorragia Maggiore) (Palareti G. et al. ISCOAT 2006. FCSA Guidelines 2010)

4. Reported major bleeding rates during OAT in observational studies(anticoagulation clinics) Studies n. Pts Major bleed.(%) Fatal bleed. (%) Seattle (Fhin, 1993) 928 1.6 0.2 Leiden (Cannegieter, 1995) 1608 2.1 0.3 ISCOAT (Palareti, 1996) 2745 1.1 0.25 Firenze (Poli, 2003) 903 1.1 0.06 The Scylla and Charybdis of Oral Anticoagulant Treatment(F.R. Rosendaal, New England J.Med 1996)

5. Emorragie Endocraniche • Spontanee • Emorragia sub aracnoidea (ESA) (12.4/100.000 anno Koffjberg H. et al JNNP 2008) • (85%Aneurismatica: Mortalità 55 %). • Emorragia intracerebrale : • Primitiva • Secondaria a : vasculite, Antitrombotici , medicina alternativa MAV , Aneurisma, Neoplasia ,evoluzione di Stroke ischemico • Traumatiche . • Ematoma subdurale /epidurale . Acuto (trauma violento , arterioso) . Cronico (microtraumatismo, venoso) • Emorragia subaracnoidea (ESA) • Focolai contusivi singoli-multipli e/o lacerazioni parenchimali e/o emorragia intracerebrale

6. Emorragia Intracerebrale Qureshi A. et al Lancet 2009

7. Prediction of functional outcome in patients with Primary Intracerebral Hemorrhage. The FUNC Score (Rost N.L. et al. Stroke 2008) Comparison of 15 and 40 ml Intracerebral hematomas (Flaherty M.L. et al Neurology 2008)

8. Prior antiplatelet use does not affect hemorrhage grouth or outcome after ICH (Sansing L.H et al. Neurology 2009) Effect of Aspirin and Warfarin on early survival after intracerebral Haemorrhage. (Hanger H.C et al J.Neurol. 2008) Broderick J . Neurology 2009 ; 72: 1376-1377)

9. N=72 N=98) Aguilar M.I et al. Mayo Clinic Proceedings 2007 Fang M C. et al : Am J.Med 2007)

10. Mortalità a 30 gg : 65.5% Nicolini A. et al. Haematologica 2002

11. Emorragia cerebrale spontanea /Warfarin- correlata Attems J. al J.Neurol 2008) 109 :Autopsy Study L’emorragia intracerebrale warfarin-correlata rappresenta l’estrinsecazione clinica di una malattia subclinica . L’aumentata incidenza di emorragia TAO-correlate dipende dall’aumento del numero dei pazienti trattati (Flaherty ML et al. Neurology 2007) . ANGIOPATIA A MILODE • Deposizione di amiloide nella tunica muscolare delle arterie di piccolo e medio calibro delle lepto-meningi, vasi venosi e formazione di placche amiloidotiche nella corteccia cerebrale e sostanza bianca sottocorticale. Correlata alle APO-E (alleli e2-e4) • E’un prodotto neuronale • Correlata all’età: (60-69 anni=5-10%, 70-79 anni=25%; 80-89 anni=40%.; > 90 anni= 80-100% ARTERIOLOSCLEROSI “ leucoaraiosi” • Lipoialiosi e necrosi fibrinoide del subendotelio con lipoialinosi associta a microaneurismi delle arterie perforanti localizzate in aree profonde (nuclei della base,tronco cerebrale, cervelletto). Possibili punti di rottura multipli • Correlate ad ipertensione e diabete .

12. Warfarin, hematoma expansion and outcome of intracerebral hemorrhage (FlibotteJ.J et al Neurology 2004) …INR is a risk factor for hematoma expansion (OR 6.2), with expansion continuing longer than in patients not taking warfarin: 21.4 hours (4.6-60) Warfarin vs 8.4 hours (2.4-31 no Warfarin)

13. Hematoma Growth in oral anticoagulant related intracerebral hemorrhage (Cucchiara B. et al. Stroke 2008)

14. Plasma fresco congelato • 15 ml/Kg • Tempo medio di infusione : 6.5 ore (Rubinstein A. et al. Arch. Neur.2007) • Tempo necessario per la normalizzazione dell’INR : 12-32 ore (Appelboam R. et al Blood Review 2009) • Trasmissione di agenti infettivi. • Effetto diluizione, variabile apporto dei fattori della coagulazione . Non contiene Fattore IX • (Makris M et al. Thromb Haemost. 1997))

15. Fattore VII Ricombinante (rFVIIa ) • Uso OFF-LABEL nella emorragia endocranica warfarin correlata • In una review recente (13 studi , tutti retrospettivi, senza controlli o con piccole serie di casi) gli autori concludono che non c’è evidenza e sconsigliano l’uso del farmaco nel reverse di emergenza della TAO (Rosovsky RP et al Hematology Am SocHematolEducProgram 2008). • La stabilità del coagulo di fibrina è maggiore nel trattamento con Concentrato Protrombinico rispetto al rFVIIa (Taketomiet al. BloodCoagulFibrinolysis 2008) • Dosaggio non standardizzato, Costo elevato (3000-5000 Euro per singolo trattamento) • 1.8-5% di complicanze trombotiche (Meyer S. Stroke 2006) . • Elevati livelli di troponina si rilevano nel 20% di un gruppo di pazienti trattati (vs 3% dei non trattati p<0.02). Myocardialinjury in patientswithintracerebralhemorrhagetreatedwithrecombinantFactor VII (Sugg RM et al. Neurology 2006) .

16. CONCENTRATI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO EmoderivatI in cui in un piccolo volume sono concentrati Fattori del Complesso Protrombinico ottenuti da un pool di donatori. Diversità dei diversi Concentrati usati nei diversi paesi . L’effetto è immediato. Volume di infusione modesto (media 120 ml). L’infusione può essere rapida ( 8 ml/ min) ( Pharmacokinetis of BeriplexP/N Prothrombin complex Concentrate in healthy volunteers. Ostermann H. et al. Thrombosis and Haemostasis 2007) Una dose individualizzata su INR e peso corporeo è piu’ efficace di una dose fissa (van Aarte Lonneke et al Thrombosis Research 2005) Costo moderato (600-800 Euro per singolo trattamento) I prodotti disponibili in Italia non contenevano Fattore VII (Uman Complex, Protromplex TIM 3). Reversal of anticoagulation in patients with major bleeding requires administration of a Factor Concentrate in preference to FFP when this is available and administration of intravenous rather oral vitamin K (Grade B Level III) Baglin T.P et al: Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition 2005 update Br. Journal Haemat 2005

17. The headache over warfarin in British neurosurgical intensive care units: a national survey of current practice. (Appelboam R. et al . Intensive Care Med. 2009 There is considerable variation in practice among clinicians who regularly manage these patients and in most cases (81.2%) practice is not in keeping with national or international guidelines

18. ACCP Chest 2008 “ although FFP can be given in this situation , immediate and full correction can be only achieved by the use of PCC becouse the amount of FFP required to fully correct the INR is considerable and may take hours to infuse”

19. Prothrombin Complex Concentrate for Oral Anticoagulant Therapy-Related Intracranial Hemorrhage: a review(Bershad E.M. et al. Neurocrit Care 2009) CCP sono scarsamente usati : • Timori di complicanze trombotiche, mancanza di disponibilità immediata, non conoscenza (Dentali F . et al : J.Thromb.Haemost 2006) PCC consistently reversed the INR in patients in patients with intracranial hemorrhage . There is some evidence that PCC may reverse the INR more rapidly compared to Fresh Frozen Plasma . Serious adverse effects were uncommon. PCC appears to be a logical treatment for immediate Reversal of the anticoagulant effect (Steiner T. et al. Stroke 2006)

20. CONCENTRATI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO 2010 : CONFIDEX • CCP contenente 4 fattori (II-VII –IX-X) , Proteina S e C • Efficacia maggiore correlata alla presenza di Fattore VII. • 5-10% dei pazienti trattati con CCP a tre fattori non reversa con singolo “one shot” ed è necessario ripetere l’infusione con rischi e costi maggiori (eccessiva somministrazione di Fattore II, persistenza del sanguinamento) • Rilevante efficacia per rapidità di azione ne fanno il trattamento di scelta nella emorragia cerebrale Warfarin –correlata . • Reverse più efficace negli INR eccessivamente elevati in cui si perde la correlazione fra l’INR ed il reale deficit emostatico • Infusione rapida, sicuro ed efficace.

21. Rapido ripristino di una normale attività emostatica nel paziente in TAO “Reverse” : un protocollo condiviso FCSA-SIMEU Indicazioni • Chirurgia di Emergenza. • Emorragie Maggiori non Endocraniche. • Emorragie Endocraniche confermate alla TAC/RMN (indipendentemente dalla sede , entità, tipo e causa) . • Garantire un accesso venoso adeguato come da protocolli ACLS in uso. • Effettuare prelievo per : Emocromo,Creatinina ,INR (in precedenza ) • Altri provvedimenti diagnostici e terapeutici : come da procedure locali. • Consenso informato al trattamento con emoderivati e/o emazie concentrate . Livelli di anticoagulazione • Il reverse deve essere effettuato in tutti i pazienti con INR > 1.5 con obbiettivo INR <1.5

22. Rapido ripristino di una normale attività emostatica nel paziente in TAO “Reverse” • Il protocollo proposto è basato sull’utilizzo di CCP • CCP deve essere disponibile h24 tutti i giorni della settimana in Pronto soccorso o in altra sede dipendentemente dalla realtà locale ma in modo che sia immediatamente utilizzabile senza alcun ritardo. • identificare un referente ( es. Coordinatore infermieristico) per il mantenimento di una adeguata quantità di farmaco e suo ripristino dopo l’uso . • identificare figura di riferimento medico (esperto) per il trattamento (evitare uso improprio ). Modalità • Sospendere TAO (lento ritorno dell ‘ INR< 1.5 : 3-5 giorni ). • Farmaci da utilizzare ( indicazione elettiva). • Vitamina K: Normalizzazione INR in 8- 12 ore (complementare al ripristino dei fattori del complesso protrombinico ma non terapia alternativa). • Concentrato del Complesso Protrombinico (CCP) in infusione rapida (“one shot”)

23. Un protocollo condiviso in tutte le indicazioni di emergenza PROCEDURA DI REVERSE RAPIDO CON CONCENTRATO DEL COMPLESSO PROTROMBINICO A QUATTRO FATTORI (CONFIDEX) O TRE FATTORI (UMAN COMPLEX ,PROTROMPLEX TIM3)* • Infusione di Concentrati del Complesso Protrombinico (CCP) ( 15-20 Minuti) INR 1.5 -2 : 20 UI/Kg INR 2.1 – 3.9 : 30 UI/Kg INR 4 - 5.9 : 40 UI/Kg INR > 6 : 50 UI/Kg • Controllo INR dopo 5 minuti dalla fine della infusione (invio in laboratorio) • Infondere Vitamina K (Konakion) 10 mg in Sol.Fis. 100 ml in 30 min. • Valutazione del risultato dell’INR • Non associare Plasma • *Pronativ (®) : riferirsi alla scheda tecnica per il dosaggio INR< 1.5 STOP INR> 1.5 Infusione di CCP (dose correlata INR residuo ) Dose totale: max 100 UI/kg FCSA-SIMEU

24. Emorragia endocranica nei pazienti in TAO : “Time is Brain” • Evento neurologico acuto in un paziente in TAO : codice rosso • Avviare alla TAC nel più breve tempo possibile. • Se emorragia endocranica alla TAC (incluse piccole lesioni puntiformi post traumatiche e/o piccole soffusioni emorragiche): reverse immediato : • Se disponibile INR : procedere come indicato nello schema precedente . • Se non ancora disponibile INR: • Immediata infusione di PCC 20 UI/Kg seguita da Vitamina K 10 mg (diluita in Sol. Fis. 100 ml , infusa in 30 minuti) • Appena disponibile l’INR completare la normalizzazione della coagulazione infondendo CCP con il seguente schema: • Nulla se INR <2 • Ulteriori 10 UI/Kg se INR compreso fra 2.1-3.9 • Ulteriori 20 UI/Kg se INR compreso fra 4 -5.9 • Ulteriori 30 UI/Kg se INR >6

25. Reverse in emergenza della TAO (N=166) 2.9 (1.5-12) Emorragie endocraniche 71 (44 %) Emorragie non endocraniche 46 (27%) Chirurgia di emergenza 49 (29%) P<0.001 INR evento INR reverse INR 12 ore Decesso per emorragia : entro 72 ore: 11(15.4%) dal 3 al 10°gg): 4 (6.5%) Totale: 15 (22%) Decesso per trombosi/embolia da 30 a 180 gg : 6 (10%) (no LMWH) Durata trattamento eparinico gg: 42 (7-120) Eventi trombotici correlabili al reverse complessivo : 1/166 (0.6 %)

26. POST REVERSE • Emorragia endocranica : • Ripetere TAC a 24-48 ore o a seconda indicazione clinica • Indossare calze elastiche e compressione pneumatica intermittente se disponibile . • Se emorragia stabile iniziare dosi profilattiche di eparina a basso peso molecolare • Valutazione individuale per ripresa della TAO. • Emorragia non endocranica: • Trattamento dello shock e dell’ipovolemia come da protocollo in uso. • Effettuare manovre cruente (endoscopiche/chirurgiche) dopo il reverse • Iniziare eparina a basso peso molecolare dopo la stabilità dell’emorragia • Valutazione individuale per la ripresa della TAO • Chirurgia di emergenza : • Come nei pazienti non in TAO se non è associata emorragia. • Se è associata emorragia maggiore trattamento come emorragia non endocranica .