抗感染药物导致的药源性肾脏病

抗感染药物导致的药源性肾脏病 李晓玫北京大学第一医院肾内科北京大学肾脏病研究所卫生部肾脏疾病重点实验室

主要内容 • 药源性肾脏病概述 • 药源性肾脏病的流行病学特征 • 常见的抗感染药物相关肾损害 • 药源性肾脏病的临床诊治问题

药源性疾病的概念 • 药物不良反应（adverse drug reaction, ADR） —在正常用法用量下出现的与治疗目的无关的或意外的有害反应 • 药物不良事件（adverse drug event, ADE） —在治疗过程中可能发生的任何意外的有害反应，其发生与用药并无必然的因果关系,既可以是因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应，也可能是因假药、劣药或药物中的其它添加剂所致的有害反应药源性疾病— ADR或ADE所导致的疾病

导致药源性肾脏病的常见药物 • 各类抗感染药（抗生素、抗病毒药） • NSAID/解热镇痛药 • 造影剂 • 免疫抑制剂/抗肿瘤药 • 降压药（ACEI/ARB） • 利尿脱水药 • 中药及相关中成药（各类制剂） • 其他（H2受体拮抗剂、降尿酸药、抗甲状腺药等）

用药与药源性疾病的关系 • 量效关系密切型（A类）不良反应与用药种类、剂量关系密切，通常由于药理作用增强所致，具有可预测性，故发病率高但死亡率可降低 • 量效关系不密切型（B类）不良反应与用药剂量无关，通常由于药物或病人的异常性引起，具有不可预测性，故虽发生率低但死亡率高 • 长期用药致病型药物的慢性毒性作用和后遗作用 • 药后致病型（与肾脏无关）药物的生殖毒性和致癌性抗感染药物相关肾脏病常见为A类或B类

药物肾损害的生理性易感因素 肾脏对药物高积聚、高代谢、高排泄 • 肾血流量丰富（占心输出量的1/4） • 肾小球毛细血管袢和肾小管周围毛细血管网丰富，使药物和肾组织接触表面积庞大 • 肾小管具有多种酶、转运体和尿浓缩、酸化功能，使药物及其代谢物在肾小管间质中积聚或沉积 • 肾脏组织耗氧量大，肾髓质处于相对缺氧状态

药物肾损害的病理性易感因素 • 高龄 • 因复杂或慢性疾病同时联用多种药物 • 既往存在肾脏疾病或肾功能不全 • 肾血流量不足或血流灌注不良

药源性肾脏病的发病机制 • 直接肾毒性—损伤肾小管上皮（功能/结构损伤；凋亡/坏死）通常与时间剂量相关，有诱因时一般剂量也可致病 • 免疫反应—ⅠⅣ型变态反应（Ⅰ、Ⅲ型较常见）药物抗原（包括其有效成分或代谢产物、赋形剂及杂质等）多为半抗原，与体内组织或蛋白结合成为全抗原而诱发免疫反应。多与药物剂量不相关。 • 肾缺血—循环血容量减少致肾血流量下降或肾小球低灌注状态 • 肾小管梗阻—药物或其作用物/代谢物形成结晶阻塞肾小管

药源性肾脏病的临床表现类型 • 血尿、蛋白尿、尿量异常 • 肾小管功能障碍（肾性糖尿、范可尼综合征、肾小管酸中毒等） • 肾炎综合征（持续血尿或蛋白尿，可伴高血压及肾功异常） • 肾病综合征（大量蛋白尿伴低白蛋白血症） • 急性肾损伤（急性肾衰竭） • 慢性肾衰竭药源性肾脏病的临床表现具有多样性

药源性肾脏病的病理表现类型 急性肾小管间质病 • 急性肾小管坏死 • 急性间质性肾炎 • 各类肾小球疾病 • ANCA相关小血管炎 • 血栓性微血管病 • 慢性间质性肾炎不同药物可导致相同的肾脏病理改变一种药物也可导致不同的病理类型

急性肾损伤与抗感染药物种类的关系 临床病变特征常见药物种类急性肾小管坏死（ATN）氨基糖甙类、头孢菌素类、过期四环素、利福平、二性霉素B ，等急性间质性肾炎（AIN）青霉素及头孢菌素类、磺胺类、万古霉素、利福平、喹诺酮类，等肾前性急性肾衰二性霉素B 肾后性急性肾衰（尿路梗阻）磺胺类、抗病毒药

国内外药源性疾病的发生情况 • 美国FDA统计（过去十年间）因ADR所造成的住院死亡病例>10万人，占住院患者死亡原因的第4～5位，经济负担30亿美元/年 • 欧洲国家统计住院病人中ADR发生率约5%，因ADR死亡者约占住院患者的12%～16% • 我国卫生部药品不良反应监测中心统计（1999年） ADR 每年造成19.2万人死亡，药源性疾病为主要传染病死亡人数的十倍

国内药源性肾脏病的发生情况 • 住院患者ARF的病因：因药物所致者约占19%40% • 慢性肾脏病基础上发生的ARF：药物所致者达37.5% • 导致ARF的肾小管间质疾病：药物所致者高达48%70% • 急性间质性肾炎病因：45%-85％可能由药物所致国内文献对ADR报告的分析泌尿系统或肾损害占0.5%～6.7% 在各种药源性脏器损害中排在第4～5位

导致急性间质性肾炎的常见药物（2000年德国学者的统计资料）导致急性间质性肾炎的常见药物（2000年德国学者的统计资料） Schwarz A, et al. Clin Nephrol. 2000; 54(3):179-90.

肾活检患者中AIN的病因分类 北大一院 2002～2008年资料（n=101）

药物相关AIN患者的致病药物种类 北大一院 2002～2008年资料（n=101） 6.7% 22.2% 22.2% 6.7% 2.2% 4.4% 13.3% 4.4% 抗生素 62.0% 解热镇痛药+ 抗生素 22.2% 中药 13.3% 解热镇痛药4.4% 42.2%

以往致急性肾损伤的抗生素类型 • 1963~1977年（ 227例抗生素所致肾衰）氨基糖甙类 75% β-内酰胺类（青霉素为主） 19% 利福平 18% • 1988~1998年（ 1230例抗生素不良反应）氨基糖甙类 52% β-内酰胺类（半合成青霉素）比例增高

近15年致急性肾损伤的抗生素类型 • 1995~2001年（362例抗生素所致ARF ） b-内酰胺类（头孢类和半合成青霉素） 39% 氨基糖甙类 18% 利福平、喹诺酮类、大环内酯类占有一定比例 • 2000~2009年（114例抗感染药相关的肾脏SAE） b-内酰胺类 26% 利福平 23% 氨基糖甙类 20% 抗病毒药、喹诺酮类、克林霉素等 6～9%

-内酰胺类抗生素 • 代谢特征吸收迅速，通常由近端肾小管分泌、50%～90%经肾脏排出，半衰期很短，一般不在体内蓄积。 • 致病药物品种半合成青霉素中以氨苄西林和阿莫西林致病较为常见。头孢菌素的不同品种均有可能致病，据文献报告前三位为头孢拉定、头孢唑啉、头孢地嗪。第二代以后药物肾毒性减小。

-内酰胺类抗生素 • 发病机理药物抗原可激活体液免疫，在循环中形成抗原抗体复合物并在肾小管基底膜沉积；某些药物作为半抗原，与肾小管基底膜蛋白相结合后形成全抗原，在原位形成免疫复合物。免疫复合物进一步激活补体及其它免疫分子而致病直接肾毒性：抑制线粒体呼吸链、诱导氧化应激反应 • 易感因素（1）高龄（2）血容量不足（3）存在糖尿病、缺血性疾病、电解质紊乱（4）原有过敏史、慢性肾脏病（5）与NSAID或襻利尿药等同时合用

-内酰胺类抗生素致AKI的临床特征 • 部分患者因不合理用药导致药物血浓度过高，药物可直接以原形排出而损伤尿路粘膜，表现为镜下血尿或肉眼血尿 • 用药后一般2-7天发病 • 常见药物热、药疹、血/尿嗜酸细胞增加、消化系统不适、肝功能损害等肾外表现 • 肾脏表现为非少尿ARF，病理多为AIN或伴有ATN • 抗肾小管基底膜抗体可阳性 • 撤药、激素治疗有效，肾功能常可完全恢复

氨基甙类抗生素 • 代谢特征蛋白结合率较低，主要经肾小球滤过，滤过后仅有10%～30%被肾小管重吸收，随后还可再被分泌和排泄，故40%～90%以原形从肾脏排出，半衰期长，易在肾内聚积。 • 结构特征不同品种的肾毒性强度与其游离氨基酸基团的数目有关系，依次为：新霉素、妥布霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、链霉素

氨基甙类抗生素 • 发病机理药物所带阳电荷可与近端肾小管上皮细胞腔面膜刷状缘上带阴电荷的磷脂体结合，随后通过细胞内吞作用进入细胞内，导致膜磷脂代谢障碍及溶酶体破裂。在缺血情况下细胞摄取还可增加，易在细胞内蓄积。 • 易感因素 1、高龄、女性、肥胖 2、原有肾损害或肾功能不全或有肝脏病、水及电解质紊乱 3、联合应用其它肾毒性药物（如袢利尿剂、万古霉素、造影剂、NSAIDs、环孢素、头孢噻吩等）。

氨基甙类抗生素致AKI的临床特征 • 用药后一周左右发病 • 肾外表现为因耳毒性而出现的神经性耳聋 • 临床常表现为典型的非少尿型ARF，少数患者可表现为轻度ARF伴有显著的近端肾小管功能障碍 • 典型病理改变为重度肾小管损伤或ATN；电镜下见到髓样小体为AGAs的特征性病理变化 • 撤药后支持治疗有效，肾功能可能完全或部分恢复

喹诺酮类抗生素 • 代谢特征吸收后迅速在各器官组织内分布，不同品种分别有30%~60%从肾脏排出。 • 易感人群 1、老年人 2、伴有免疫低下疾病或伴有严重感染者 3、联合应用其它肾毒性药物者（如氨基甙类或NSAID）

喹诺酮类抗生素 • 发病机理 1、多为免疫相关的III型变态反应，细胞免疫参与为主 2、环丙沙星、左氧氟沙星还可能诱发小血管炎或溶血 3、可能通过药物结晶造成肾小管阻塞及对上皮的毒性作用

喹诺酮类抗生素致AKI的临床特征 • 用药后数小时至数周内出现 • 常见肾外表现，如：胃肠道反应、肝功能损害、中枢神经系统症状、心血管反应；少数患者可伴有自身免疫性溶血性贫血、白细胞或血小板减少、皮肤弹性组织溶解症等 • 肾脏表现为典型的药物过敏性AIN，部分可为肉芽肿性AIN，极少数患者可伴有小血管炎 • 撤药、激素治疗有效，肾功能可能完全或部分恢复

抗结核药——利福平 • 发病机理—免疫机制利福平结合血浆白蛋白激活体液免疫，产生抗体并形成利福平-抗利福平抗体复合物，吸附于红细胞、血小板、肾小管上皮细胞膜上，形成三重免疫复合物，激活补体系统，对上述靶细胞造成损伤。 • 易感因素—不清楚 • 发病率国外报告约占服药人群的0.05%

利福平导致AKI的临床特征 • 多为既往有用药史者再次复用时发生（间隔数日～数年），极少数也可发生于持续用药过程中 • 肾脏损害多见少尿/无尿型ARF，常可伴有蛋白尿、血尿或一过性白细胞尿 • 常伴有血液系统异常：贫血为主，可有白细胞增高和/或血小板下降；部分病人伴有肝功能异常 • 间接Coomb’s试验可在血清中检测到抗利福平抗体

利福平导致AKI的病理特征 病理特点 ① 急性肾小管坏死（最常见） ② 急性间质性肾炎 ③ 急进性肾小球肾炎 ④ 轻链蛋白尿预防避免重复用药，监测、Hb、肝肾功能变化

抗病毒药导致肾损害的特点 • 发病机制 —药物代谢转运障碍致其胞内蓄积 —免疫介导损伤 —损伤细胞线粒体，氧化应激机制导致细胞膜结构损伤 —药物原形排出，溶解度低，若过量则形成结晶致肾内梗阻 • 易感因素（阿昔洛韦类药物） —不合理用药：超适应症、剂量过大、浓度过大、配伍不当、静脉滴速过快 —血容量不足 —用药后未充分水化

阿昔洛韦类导致肾损害的临床特点 • 常发生于药物治疗后的24～48小时 • 轻者可无明显的临床症状，重者常有恶心、呕吐、腰痛、少尿 • 尿检可见小量蛋白尿，部分可有血尿、白细胞尿，甚至可见针状阿昔洛韦结晶 • 病理多数为ATN，可见AIN或重度肾小管损伤，特征是可在近端肾小管内见到双折光性结晶 • 通常停药2周左右可恢复，重者需及早透析治疗

干扰素导致肾损害的临床特点 • 发生时间长短不一，可见于用药后数月或数年 • 与用药剂量及疗程无明显关系，易感因素不明 • 临床表现多为轻中度蛋白尿或肾功能异常，少数可见ARF及肾病综合征 • 肾脏病理类型多样化，常以肾小球病变为主，可伴AIN或ATN • 有引起血栓性微血管病、溶血尿毒综合征的个例报道 • 多数病例停药后尿蛋白减少，伴肾小球病变者激素治疗可能有效 • 肾功能的恢复与肾脏病理类型有关

药物所致急性肾损伤的共同特点 • 一次或连续用药数日后急骤起病，出现尿检异常或少尿/无尿或肾功能急剧恶化 • 常以肾小管功能损害最为突出，可伴有不同程度的肾小球功能损害 • 部分可同时伴有药物过敏或中毒的局部或全身症状（如药疹、药物热、贫血和肝功能损害等） • 可有一过性外周血或尿中嗜酸性白细胞增高 • 累及肾小球或微血管者可伴肾炎综合征/肾病综合征

急性肾损伤（AKI）AKIN（Acute Kidney Injury Network），2005 定义－病程在三个月以内血、尿、组织学及影像学检查所见的肾脏结构与功能异常标准－48小时内血肌酐增高达0.3mg/dl(25mmol/L) 或较原先水平增高50%；和/或尿量减少（0.5ml/kg/hr  6小时，可排除梗阻性肾病或脱水状态）临床上首先需与CRF鉴别，并应确定AKI是否发生在CKD基础之上

急性肾损伤伴尿检异常分类诊断 确认Scr增高尿量，病史尿量，病史尿常规检查异常有无腹部手术史？有无尿路梗阻基础病？本次发病是否间歇性无尿？特殊用药史？（磺胺类、抗病毒药）有无低容量因素？有无特殊用药史？（NSAID, 利尿剂,ACEI/ARB） UREA/Scr 肾后性肾衰竭肾前性氮质血症 * 肾脏B超（影像学证据可能不典型）肾实质性肾衰竭

原发性GN FSGS IgA肾病 MPGN 原发性小血管炎以肾小管间质病变为主的AKI诊断思路是否继发于或伴随存在肾小球疾病？近端或远端肾小管功能障碍突出尿异常伴/不伴肾小球功能不全继发性GN 狼疮性肾炎糖尿病肾病高血压肾损害骨髓瘤肾病蛋白尿>2g/d或呈肾病综合征尿RBC多数、管型尿明显肾小球功能损害突出伴有可能与肾小球疾病相关的肾外表现否是 TIN GN ATN ATN 不能确定肾活检病理确诊

明确肾小管间质疾病的病因 原发性肾小管间质疾病病原学检查（病毒/细菌）影像学检查免疫学指标自身抗体肿瘤相关抗原骨髓像电解质检查血气分析影像学检查血/尿尿酸毒物接触史放射照射史可疑用药史可排除其它原因家族发病倾向代谢病药物相关感染疾病免疫疾病理化因素遗传病

肾损害的药物相关性诊断 • 与发病密切相关的服药史 • 可除外其他原因所致的类似病变及同时存在的其它伴随疾病的影响 • 具有可疑药物所致肾损害的主要特征 • 停药后肾脏病变可完全或部分恢复 • 具有特征性的病理改变有助于确诊确诊有赖于在暴露于某种药物的患者肾组织或其体液中检出特定药物（代谢物）或药物在机体内形成的特异抗体或某些特定生物标志物

药源性肾脏病的临床治疗 • 一般处理：立即停用可疑致病药物；避免应用其他可能过敏或肾毒性的药物；给予支持治疗及针对合并症治疗必要时碱化尿液 • ARF：危重者及时透析有过敏表现者停药一周仍不缓解可酌情应用激素 • CRF：按一般CRF原则处理

药物肾损害的预防 • 提高对各种药物不良反应的认识，重视警戒信息 • 对以往或近期曾有药物过敏的患者避免应用类似药物 • 与临床药师合作，提高合理用药水平 • 在用药过程中密切监测尿检及肾功能（尤其是肾小管功能）的变化，与相关专家合作力争找到直接证据

进一步研究方向 • 诊断药物肾损害的生物学指标 ——肾组织病理学特征 ——血浆或尿中的药物代谢物或特异标志物 • 肾功能恶化进展的影响药物和危险因素 ——临床流行病学 ——干预措施 ——疗效及预后判断 • 肾毒性药物所致肾外病变对肾损害诊治的影响 • 特异治疗措施的可能性及必要性

谢谢

抗感染药物 导致的药源性肾脏病