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多囊卵巢综合征 与妊娠丢失

多囊卵巢综合征 与妊娠丢失. 历 史. 1935 Stein 、 Levnthal 首报 7 例 闭经、不孕、多毛、肥胖， Stein-Leventhal Syndrome 病理改变为双侧卵巢增大及多囊性变， 70s ：内分泌改变： LH 增高，雄激素增高 80s ：高胰岛素血症、胰岛素抵抗 高分辨率的超声检查 目前认为病因涉及下丘脑、垂体、卵巢、肾上腺、胰腺及遗传等诸多因素，是一种 高度异质性 的疾病. 患病率. 育龄妇女： 5-10% 妇科内分泌临床： 20 ％ -25 ％ 闭经妇女： 25 ％ 月经稀发： 87 ％ 多毛： 92 ％. 发病原因.

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多囊卵巢综合征 与妊娠丢失

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Presentation Transcript

  1. 多囊卵巢综合征与妊娠丢失

  2. 历 史 • 1935 Stein、Levnthal 首报7例 闭经、不孕、多毛、肥胖，Stein-Leventhal Syndrome 病理改变为双侧卵巢增大及多囊性变， • 70s：内分泌改变：LH增高，雄激素增高 • 80s：高胰岛素血症、胰岛素抵抗 • 高分辨率的超声检查 • 目前认为病因涉及下丘脑、垂体、卵巢、肾上腺、胰腺及遗传等诸多因素，是一种高度异质性的疾病

  3. 患病率 • 育龄妇女： 5-10% • 妇科内分泌临床： 20％-25％ • 闭经妇女：25％ • 月经稀发：87％ • 多毛：92％

  4. 发病原因 目前仍不清楚 • 下丘脑神经内分泌功能异常 • 胰岛素作用异常 • 青春发育亢进学说 • 肾上腺功能异常 • 遗传因素的作用

  5. PCOS的诊断标准 • NIH（1990）是第一次国际PCOS会议制定的诊断标准 • 在之后15年的研究中发现，PCOS具有更多的征象和临床特点-加强了对PCO的关注 • Rotterdam诊断标准（2003）代表的是主流观点，而非临床研究结果 • 新标准的确立使PCOS的诊断更加标准化 • 提出新的研究方向

  6. Rotterdam诊断标准（2003） • 稀发排卵和/或无排卵 • 高雄激素的临床特征和/或生化指标 • PCO 三项符合两项即可诊断PCOS • 除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症等 • 强调‘除外其他病因’也为PCOS诊断标准的一项内容

  7. PCOS的诊断标准(排卵稀发或无排卵) • PCOS应是正常促性腺激素水平和正常雌激素水平 • 排除低促性腺激素性性腺功能减退 • 排除卵巢早衰

  8. 目前对PCOS的诊断标准(高雄激素血症) • 排除肾上腺皮质增生 • 排除库欣综合征 • 排除分泌雄激素肿瘤 • 大剂量的外源性雄激素 • 排除高泌乳素血症

  9. 目前对PCOS的诊断标准(高雄激素血症) • 单独总T测定不是雄激素过多的敏感指标 • 游离睾酮或游离睾酮指数是评价高雄激素血症敏感的指标

  10. 目前对PCOS的诊断标准(多囊卵巢) • 一侧或双侧卵巢至少有12个直径为2-9mm的卵泡，和/或卵泡体积增大（0.5X长X宽X厚>10ml） • 应忽略卵泡的分布和间质回声及间质体积的增加 • 有PCO但没有排卵障碍或高雄激素血症不应视为PCOS

  11. PCOS的诊断标准-LH/FSH • LH不作为PCOS的诊断标准，可作为辅助参考 • 因为： • 单次测定LH/FSH几乎没有诊断敏感性 • 促性腺激素在月经周期的各个阶段各不相同，并且以脉冲方式释放入血循环 • 肥胖PCOS患者LH的升高不明显 • 可能是胰岛素和IGF/IGFBP对其高雄激素血症起重要作用

  12. PCOS的诊断标准-胰岛素抵抗 • 胰岛素抵抗不作为PCOS的诊断标准的参考 • 只列为PCOS合并代谢综合征

  13. PCOS患者代谢综合征的诊断 • 腹性肥胖-腹围88cm • 甘油三脂150mg/dl • HDL-L<50mg/dl • 血压130/ 85mmHg • 空腹血糖110-126mg/dl或餐后2小时血糖140-199mg/dl • 以上5条中有3条即可诊断

  14. 强调PCOS患者不一定LH高 • 强调PCOS患者不一定有PCO

  15. 临床/家族史研究 • Rotterdam诊断标准（2003）不适用于临床/家族史研究 • 各个临床研究的目的不同，因此病人入组的标准也有不同 • 家族史研究的可能采用更窄的诊断标准

  16. 远期并发症 • 有可能发生的远期并发症： • II型糖尿病 • CHD • 子宫内膜癌 • 有必要关注对PCOS病人的长期治疗

  17. PCOS不同年龄的临床表现 肥胖 胰岛素抵抗 不孕，流产 心血管疾病 糖尿病、高血压 多毛 妊娠期高血压、糖尿病 月经紊乱 月经紊乱/闭经 高胆固醇血症 肾上腺功能初现过早？ 5y 10 y 20y 30y 40y 60y

  18. PCOS的病理生理—雄激素生成紊乱 主要原因一： H-P-O轴反馈失常 PCO无排卵， 月经稀发、闭经，不孕 垂体 LH  FSH  卵巢 雄烯二酮  睾酮  主要原因二：卵巢性激素分泌异常 高雄体征 腺外转化 雌酮  睾酮  受体 肝脏 游离睾酮  SHBG  子宫内膜病变 游离E2 

  19. PCOS内分泌紊乱特点 • 雄激素 • SHBG水平降低 • 雌酮升高 雌二醇一般正常 • LH与FSH的比值 • 非肥胖型：LH/FSH>2 • 肥胖型：正常 • 胰岛素抵抗

  20. 育龄妇女PCOS的主要问题 • 对于育龄妇女而言 • ＰＣＯＳ着重需要解决无排卵及妊娠早期自然流产问题。尽管采用促排卵药物、手术或辅助生育技术,可获得较高的受孕率,但早期自然流产居高不下。 • ＰＣＯＳ患者治疗后妊娠早期自然流产率高达38%-50%

  21. PCOS妇女妊娠3个月内的自然流产的发 生率高达30-50% • 是正常生育年龄妇女的3倍 • 正常妇女自然流产的发生率为10-15% • 36–82% 的反复早期自然流产的妇女患 有PCOS DANIELA J. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002

  22. PCOS患者妊娠丢失的原因 • 不良卵巢内环境（高LH、高雄激素血症 、高胰岛素血症）引起卵子质量缺陷，导致流产 • 黄体功能的缺陷引起流产

  23. 高LH血症与妊娠丢失 • 目前尚有争论 • LH水平增高是 PCOS患者早期流产的重要因素 • 机制不清，可能的原因 • 高LH改变卵泡的性激素环境 • 高LH 引起卵泡过早成熟，提前完成第一次有丝分裂，从而影响了卵母细胞和胚胎质量导致早期流产 • 临床证据：GnRH拮抗剂抑制垂体分泌 LH 后PCOS 的流产率有下降趋势

  24. 高雄激素血症与妊娠丢失 • 高雄激素血症是PCOS 患者的主要特征 • 流产患者中，雄激素水平明显增高 • 机制不明 • 可能是对卵母细胞直接影响 • 高LH和雄激素与子宫内膜上的受体结合，影响子宫内膜的增生及黄体期子宫内膜的分泌，从而影响胚胎着床而致流产 • PP14和其它子宫内膜蛋白在胚胎着床中起重要作用，雄激素改变了这些蛋白的产生，从而影响胚胎着床

  25. 高雄激素血症与妊娠丢失 • 临床证据 • 早期反复流产的妇女PP14、CA125值较正常妇女明显下降 • Tulppala报道，50名3-8次反复流产的妇女 与20名无流产史的健康妇女对照，结果 PCO的高雄激素血症表现为有意义的因素

  26. IR和高胰岛素血症与妊娠丢失 • IR/HI是目前公认的PCOS的基本病理特征 • 引起妊娠丢失的原因： • 通过增加雄激素影响PCOS患者的受孕及胚胎着床 • 降低IGFBP-1的水平，意味着PCOS患者妊娠早期子宫内膜上皮和间质功能受损，影响胚胎着床而致流产 • 血小板功能障碍，使血小板聚集功能增加 • 临床资料 • 国内学者报道复发性自然流产的患者胰岛素抵抗的发生率增高

  27. 胰岛素和纤溶系统与妊娠丢失 • PCOS纤溶活性调查：PCOS患者的优球蛋白溶解时间延长，组织纤溶酶原激活物（t-PA）降低，纤溶酶原激活抑制物（PAI-I）升高，纤维蛋白原升高 • 低纤溶是流产的一个重要原因 • 机制：血PAI-I升高，纤溶活性下降，诱发胎盘血栓形成导致胎儿血供不足，造成滋养细胞生长阻碍而流产 • 临床资料：PAI-I活性与 PCOS 流产呈正相关

  28. 肥胖与妊娠丢失 • PCOS患者中肥胖者（BMI＞25）约占40-60%，肥胖放大了PCOS患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症的程度 • Dalton认为：腹部肥胖与PAI-1升高、纤溶能力下降有关 • Bellver认为：肥胖是自然流产的一个重要危险因素，建议妊娠前减肥来降低流产率 • 许多学者报道，肥胖的PCOS患者减肥后，妊娠率升高，流产率下降

  29. 胰岛素增加 卵泡膜细胞 IGF-1升高 雄烯二酮升高 睾酮升高 LH升高 雌激素升高 SHBG降低 卵泡 闭锁 月经紊乱 和子宫 内膜病变 游离雌二醇增加 游离睾酮增加 多毛

  30. 黄体功能不全与妊娠丢失 • PCOS存在着黄体功能不全 • Doldi研究发现，PCOS患者和对照者在HCG注射促排卵时颗粒细胞内的孕酮无差别，而排卵后PCOS患者的孕酮下降，与对照者有明显差异 • 这是解释PCOS患者流产的原因之一

  31. 卵巢形态与妊娠丢失 • Raj研究复发性流产卵巢形态与妊娠结局；选择了2199例复发性流产患者，平均流产史3次，平均年龄33岁，排除子宫因素和染色体因素 • PCO患者活胎率（60.9%;142/233）与卵巢形态正常的妇女的活胎率（58.5%;148/253;无显著性）相似;两组的流产大部分发生在妊娠的第一阶段 • 结论为卵巢形态本身并非有复发性流产史患者将来妊娠失败的危险因素，PCO的形态不预示着有复发性流产史的妇女将发生妊娠失败

  32. PCOS的卵巢超声相

  33. PCOS的治疗目标 • 治疗高雄 • 减少雄激素的产生 • 降低循环中雄激素的活性 • 保护子宫内膜 • 维持正常体重 • 促进排卵功能的应用 • 预防远期并发症

  34. 治疗原则-对症处理 • 有生育要求者：促排卵 • 雄激素明显增高，症状严重者：抑制雄激素 • 无生育要求者：调整月经，避孕药 • 胰岛素抵抗和其他内分泌紊乱

  35. 减轻体重 • 伴肥胖的PCOS患者减肥是首选 • 体重降低>5％可改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状 • 体重降低>15%可改善排卵功能 • 降低体重至正常范围可以阻止糖尿病、高血压、高血脂、和心血管疾病等

  36. 抗雄治疗 • 复方醋酸环丙孕酮-达因-35

  37. 达英-35对PCOS的治疗作用 • 改善高雄激素体征 • 提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生 • 与促排卵药物合用，辅助生育 • 与胰岛素增敏剂合用，对肥胖伴有高胰岛素血症的患者进行治疗

  38. 达英的多环节作用 肝脏 IGF-1结合蛋白 SHBG 雄激素靶器官 （皮肤） 子宫内膜 EE ＋ CPA EE/CPA 达英-35 CPA EE/CPA CPA 肾上腺 脱氢表雄酮 雄烯二酮 垂体 LH 卵巢 IGF-1 雄烯二酮 睾酮

  39. 我们的用法 • 治疗痤疮首选达英－35 • 治疗痤疮3个周期效果即很明显 • 多毛产生明显的效果需8～12个周期 • 一般用药至痤疮完全不长了再维持三个月 • 治疗持续时间越长，所达到的效果及维持作用越好

  40. 调整月经 • 适用于月经紊乱但无生育要求的患者 • 月经频发，月经稀发甚至闭经者，由于持续高的非对抗雌激素的刺激，子宫内膜癌的发生危险性升高 • 方法 • 孕激素定期撤退 • 安宫黄体酮6mg 共10天 • 口服短效避孕药：达英-35

  41. 定期孕激素撤退出血 • 优点： • 月经规律，保护子宫内膜 • 出血较少 • 费用较低 • 不足之处：治标不治本 • 内分泌状况无改变 • 多囊卵巢无改善 • 高雄症状无改善

  42. 口服避孕药 • 抑制LH • 升高SHBG，降低FT • 控制月经周期，保护子宫内膜 需选择无雄激素活性的孕激素制剂

  43. 伴有高泌乳血症的PCOS • 有10-30％血清泌乳素水平轻度升高 • 治疗 • 一般不需治疗 • 溴隐亭治疗 • 降低PRL水平 • 降低LH峰值 • 泌乳素正常后，根据治疗目的来选择治疗方法

  44. 治疗－胰岛素抵抗 • 测定空腹及餐后2小时血胰岛素 • 降糖药 • 二甲双胍（Metformin），格华止 • 胰岛素增敏剂，罗格列酮，文迪雅

  45. 要求生育 • 促排卵前治疗 • 抗雄-达英-35 • 治疗胰岛素抵抗-胰岛素增敏剂 • 促排卵治疗 • 克罗米酚 • 促性腺激素 • IVF-ET

  46. 治疗效果 • PCOS患者的抗雄激素治疗 • 胰岛素增敏剂的应用 • 使早期妊娠丢失的发生风险明显降低 • Samuel S. et al. Fertility and Sterility Vol. 85, No. 4 2006

  47. 谢谢！

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