Dolore pelvico cronico: nuovi approcci terapeutici V. Mantegazza - F. Murina Servizio di Patologia Vulvare Osp .

1. Dolore pelvico cronico: nuovi approcci terapeutici V. Mantegazza - F. Murina Servizio di Patologia Vulvare Osp. Vittore Buzzi- ICP - Università degli Studi di Milano Ferrara, 25 novembre 2011 OSTETRICIA E GINECOLOGIA “NOVITA’ ’’ Centro Salute Donna Azienda USL Ferrara

2. Sindrome da Dolore Pelvico Cronico Doloreassociato a sintomidellebasse vie urinarie,asintomiindicativididisfunzionisessuali, intestinali,anorettali,ginecologiche, a caratterepersistente e/o ricorrentesenzariscontrooggettivodialcunapatologiaclinicamenteidentificabile M. Fall, et Al. Guidelines on Chronic Pelvic Pain-2008

3. Dolore Pelvico Cronico S. Colon irritabile Dolore Pelvico Cronico Vulvodinia S.Vescica dolorosa/CI Endometriosi

4. Il ruolo del mastocita nell’infiammazione VEGF -NOCICETTIVA -PROINFIAMMATORIA -VASOATTIVA TNF Triptasi NGF Interleuchine

5. Il ruolo del mastocita nell’infiammazione Triggers ormonali ed infettivi Antigeni IgE+ DEGRANULAZIONE RILASCIO SELETTIVO DI MEDIATORI InfiammazioneNeurogenica Theoharis C. Theoharides,et Al. Differential release of mast cell mediators and the pathogenesis of inflammation. ImmunologicalReviews 2007

6. Sindrome vescica dolorosa Cistite interstiziale Trigger Factors J. Metts -Interstitial Cystitis: Urgency and Frequency Syndrome-Am Fam Physician 2001

7. S. Colon Irritabile e Dolore pelvico cronico Mediatorsfrom IBS patients, butnotcontrols, markedlyenhanced the firingofmesentericnerves and stimulatedmobilizationof Ca(2+) in dorsalrootganglianeurons .Histamine and tryptaseweremainlylocalizedtomucosalmastcells. IBS-dependentnervefiring and Ca(2+) mobilizationwerecorrelatedwith the area of the colonic lamina propria occupiedbymastcells CONCLUSIONS Mucosalmastcellmediatorsfrom IBS patientsexciteratnociceptivevisceralsensorynerves. Theseresultsprovidenewinsightsinto the mechanismunderlyingvisceralhypersensitivity in IBS. Elevata concentrazione di mediatori infiammatori di derivazione mastocitaria in pazienti con s.colon irritabile Barbara G, Wang B, StanghelliniV-Mastcell-dependentexcitationofvisceral- nociceptivesensoryneurons in irritablebowelsyndrome-Gastroenterology. 2007 Jan;132(1):26-37.

8. Vulvodinia Fastidiovulvare, spessodescritto come bruciore e/dolore e/o dispareunia in assenzadialterazioniclinicamenteidentificabili, delladuratadialmeno 3 mesi Assenza di lesioni clinicamente evidenziabili Bruciore e/o Dolore Dispareunia Haefner, HK, Report of the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease terminology and classification of vulvodynia ,2007

9. Le comorbidità e la sovrapposizione dei sintomi Charles W. Butrick,et Al. Diagnosis and Treatment of Interstitial Cystitis/PainfulBladderSyndrome: A Review. Journal Of Women’s HealthVolume - 2010 Symptoms of Interstitial Cystitis, Painful Bladder Syndrome and Similar Diseases in Women: A Systematic Review Laura M. Bogart. The Journal Of Urology. 2007

10. VulvodiniaS.da Dolore neuropatico “Dolore come conseguenza di una lesione o di una disfunzione del sistema somatosensoriale” Iperalgesia: risposta amplificata a uno stimolo doloroso dovuto a moltiplicazione fibre dolore Allodinia: percezione dolorosa di uno stimolo che normalmente non causa dolore : fibre nervose superficializzate verso esterno

11. Vestibolodinia ed infiammazione • Elevati livelli di IL-1 • Elevati livelli di IL-6 Foster DC, Piekarz KH, Murant TI, et al. Enhancedsynthesisofproinflammatorycytokinesbyvulvarvestibularfibroblasts: Implicationsforvulvarvestibulitis. Am J ObstetGynecol 2007

12. Vestibolodinia e mastociti Elevata concentrazione di mastociti attivati nel tessuto vestibolare di pazienti con vestibolodiniaversus i controlli Bornstein J, Hyperinnervation and mast cell activation may be used as histopathologic diagnostic criteria for vulvarvestibulitis. GynecolObstet Invest. 2004 Bornstein J, Involvement of heparanase in the pathogenesis of localized vulvodynia. Int J GynecolPathol. 2008 • Goetsch MF,  Histologic and receptoranalysisofprimary and secondaryvestibulodynia and controls: a prospectivestudy. Am J ObstetGynecol. 2010

13. Vulvodinia e Comorbilità Infiammazione Neurogenica NGF Rilascio mediatori infiammatori ed algogeni Proliferazione terminazioni nervose nocicettive S.Vescica dolorosa/CI S. Colon irritabile Vulvodinia Endometriosi

14. Vestibolodinia Alterazione delle fibre nervose vestibolari Controlli Incremento di volume e numero delle terminazioni nervose vestibolari NERVE SPROUTING VVS -Tympanidis,et Al Increased innervation of the vulval vestibule in patients with vulvodynia;BJD,2003 -Bohm-Starke N,-Increasedintraepithelialinnervation in women withvulvarvestibulitissyndrome. GynecolObstetInvest. 1998 -Weström LV, Willén R. Vestibularnervefiberproliferation in vulvarvestibulitissyndrome. ObstetGynecol. 1998

15. Vestibolodinia e Predisposizione genetica Polimorfismo Genico IL-1ra : ridotta capacità di porre fine all’infiammazione IL-1beta: aumentata capacità d’innesco della risposta infiammatoria

16. Vulvodinia e Sensibilizzazione centrale Microglia Alta densità di sostanza grigia in aree correlate alla modulazione del dolore (ippocampo e nuclei della base) -Neural correlates of painful genital touch in women with vulvarvestibulitis syndrome -Pukall,et Al.-2005 -Increased gray matter density in young women with chronic vulvar pain-P. Schweinhardt et Al.-2010

17. Sensibilizzazione Centrale • Attivazione di neuroni ad ampio range dinamico (WDR) con uno stato di scarica continua (wind-up) • Attivazione e proliferazione di cellule microgliali • Aumento di mastociti in sede spinale e talamica Sensibilizzazione Periferica

18. Alterazione funzionale delle terminazioni nervose CPT: minima quota di uno stimolo elettrico neuroselettivo e non doloroso, necessario ad evocare una sensazione

19. Vulvodinia Generalizzata Alterazione funzionale delle terminazioni nervose C Aδ Aβ Electrodiagnostic Functional Sensory Evaluation of the Patients with Generalized Vulvodynia :a Pilot Study F. Murina, V.Bianco,G. Radici,R.Felice,M.Signaroldi -7,2010 Electrodiagnostic Functional Sensory Evaluation of the Patients with Generalized Vulvodynia :a Pilot Study F. Murina, V.Bianco,G. Radici,R.Felice,M.Signaroldi -7,2010

20. Strategie terapeutiche della vulvodinia Approccio multimodale e multidisciplinare Vulvodinia: StrategiediDiagnosi e Cura- A.Graziottin,F. Murina Ed.Springer-2010

21. Misure preventive per ridurre l’irritazione vulvare -Utilizzare solo biancheria intima in cotone non colorato - Indossare pantaloni comodi o gonne -Usare solo detergenti intimi adeguati ed assorbenti di cotone -NON avere rapporti con penetrazione fino alla marcata riduzione dei sintomi -In caso di rapporti usare sempre un lubrificante idrosolubile -Evitare le attività fisiche che possano esercitare una pressione diretta sulla vulva Vulvodinia: StrategiediDiagnosi e Cura- A.Graziottin,F. Murina-Ed.Springer-2010

22. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) for the treatment of vestibolodynia (localized vulvodynia):a double arm randomised controlled trial F. Murina, V. Bianco,G. Radici, R. Felice, M. Di Martino , U. Nicolini-2008 • Liberazione di sostanze • analgesiche • Innalzamento soglia dolore • (Tens extrasegmentale) Attivazione di circuiti che inibiscono il dolore (GateControl)

23. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) for the treatment of vestibolodynia (localized vulvodynia):a double arm randomised controlled trial F. Murina, V. Bianco,G. Radici, R. Felice, M. Di Martino , U. Nicolini-2008 Gruppo Tens Gruppo Placebo

24. Transcutaneouselectrical nerve stimulation (TENS) for the treatment of vestibolodynia (localizedvulvodynia):a domiciliary approach Filippo Murina, et Al. 480pazienti: 21-44 anni (media ± SD 28.6 ± 6) Training ambulatoriale 6-8 sedute Terapia domiciliare

25. Transcutaneouselectrical nerve stimulation (TENS) for the treatment of vestibolodynia (localizedvulvodynia):a domiciliary approach Filippo Murina, et Al. 72% Score Dispareunia N° sedute

26. Sensibilizzazione Centrale • L’approccio moderno alle sindromi da dolore neuropatico deve necessariamente considerare l’azione modulante nei confronti dei processi infiammatori di tipo • NEUROGENICO Sensibilizzazione Periferica

27. Modulazione dell’Infiammazione Controllo dell’equilibrio delle citochine Dolore Neuropatico Regolazione dell’attività mastocitaria

28. Utilizzo di un preparato enzimatico (WobenzymVital) nella terapia della Vestibolodinia associata a Sindrome della vescica dolorosa: Studio Pilota -BROMELINA -PAPAINA -TRIPSINA - CHIMOTRIPSINA “Quercetin is the only compound shown to inhibit differential release of IL-6 in response to IL-1 by reducing intracellular calcium ions” QUERCETINA Kandere- Regulation of IL-1-induced selective IL-6 release from human mast cells and inhibition by quercetin. Br J Pharmacol 2006

29. Utilizzo di un preparato enzimatico (WobenzymVital) nella terapia della Vestibolodinia associata a Sindrome della vescica dolorosa: Studio Pilota 40 Pazienti VESTIBOLODINIA+PBS Gruppo A -Tens+Amitriptilina+Pregabalina -Wobenzimvital Gruppo B -Tens+Amitriptilina+Pregabalina

30. Utilizzo di un preparato enzimatico (WobenzymVital) nella terapia della Vestibolodinia associata a Sindrome della vescica dolorosa: Studio Pilota Gruppo A -Tens+Amitriptilina+Pregabalina -Wobenzimvital 4,5 1,9 3,7 0,8 Gruppo B -Tens+Amitriptilina+Pregabalina

31. Effect of palmitoylethanolamidepolidatin combination in patients with vestibulodynia treated with transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) therapy: a randomised double blind-controlled trial F. Murina, A. Graziottin, , G. Radici,R.Felice, C. Tognocchi -9 ,2011 -Twenty women with vestibulodynia were randomly assigned to receive oral palmitoylethanolamide 400mg and polydatin 40mg (PEA) or placebo , twice daily for 60 days. -All patients received TENS therapy, in a self-administered domiciliary protocol -Visual analogue scale (VAS) -Marinoff score for dyspareunia -Current perception threshold (CPT) obtained from vulvar vestibule

32. Effect of palmitoylethanolamidepolidatin combination in patients with vestibulodynia treated with transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) therapy: a randomised double blind-controlled trial F. Murina, A. Graziottin, , G. Radici,R.Felice, C. Tognocchi -9 ,2011 The patients received a mean of 26,7 TENS sessions Analisi della regressione dei sintomi in relazione alla durata della malattia evidenzia una significatività statistica nel gruppo PEA versus Placebo La PEA è un valore aggiunto alla terapia tanto maggiore quanto più recente è l’insorgenza della malattia

33. Farmaci orali e Dolore pelvico cronico

34. Amitriptilina e Vulvodinia % Efficacia: 38%-60% -Haefner, HK, et Al. ,The Vulvodynia Guideline ,2005 -Reed, BD, et Al., Treatment of vulvodynia with tricyclic antidepressants: efficacy and associated factors. 2006 -Pagano R. Vulvarvestibulitissyndrome: anoftenunrecognized cause ofdyspareunia.1999

35. Gabapentina e Vulvodinia % Efficacia: 38%-64% -Haefner, HK, et Al. ,The Vulvodynia Guideline ,2005 - Harris, G. et Al, Evaluation of gabapentin in the treatment of generalized vulvodynia, unprovoked,2007

36. Amitriptilina: effetti collaterali

37. Grazie per l’attenzione!!